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基因检测市场已红海?第四代技术在前,打破上游壁垒是关键

“我们没有接受他们的收购。原因是他们给出的价格远远低估了Illumina的市场份额和自身价值,” Illumina全球副总兼首席官Tristan Orpin在罗氏开价67亿美元、第二次对其邀约收购时表示。

罗氏和Illumina 分别是各自领域的老大,前者占据体外诊断市场的三分之一,后者占据基因测序市场的70%以上。

然而间隔仅短短几个月,罗氏再次邀约,价格涨了15亿美元。面对罗氏的强势入股,Illumina管理层最终发动“毒丸计划”,不惜以牺牲自身股价的行为,摊薄对方的股权,使得罗氏最终放弃。

表面上,这是一个大鱼吃小鱼的资本故事。以罗氏集团为龙头的体外诊断目前有数千亿元的全球市场。截止至2016年年初,罗氏以2192.63亿美元排名全球药企市值第二。而illunima的市值仅为罗氏的零头。 事实上,两家公司的资本争斗的背后,是行业解决办法之争,是未来趋势之争。

未来诊断和测序将实现融合,融合过程中,诊断和测序谁的路线会最终胜出,谁就有可能领导这场趋势变革。

而技术的迭代对这个行业的排名和市场占有率有着极大的影响,路线的选择本质上就是技术迭代的比拼。

在这场战争里,罗氏扮演着卧薪尝胆的角色——Illumina曾通过技术将罗氏清出基因检测市场,而罗氏正准备用更新的技术夺回市场主导权。

2007年,罗氏曾是这个市场的王者。罗氏以1.55亿美元现金和股票从CuraGen收购了开创二代基因测序技术先河的454;并在此后的几年里,罗氏凭借454成为二代测序市场的领头羊。

而Illumina占下了这片江山。原因在于2013年,新上市的测序仪如Illumina的MiSeq等,通过价格的竞争,通过通量的竞争,对454技术带来沉重的打击。战争悄然结束,罗氏惨败。2016年罗氏黯然宣布关闭454,并裁掉约100名员工。

罗氏的撤退并非意味着放弃这个市场,相反,它产生了对这块市场极大的焦虑和欲望。因为它看见了,5-10年之后,体外诊断市场很可能以基因测序为主,这意味着5-10年之后谁能够掌握基因测序的关键技术,谁就有可能变成体外诊断市场的新领导者。

罗氏刚输了一仗,而如果再输下这一仗,那可能就是把龙头老大的位置拱手让给目前测序的老大Illumina,甚至将被时代永远地抛弃。

外界看来,illunima是不怕这场战斗的。因为通过过一系列收购、战略合作等手段,Illumina业务范围早已渗透测序行业上、中、下游,连续多年被MIT评为“世界最智慧的公司”。

罗氏并未正面作战,而是在前线修筑战壕——罗氏一直在布局基因测序,并且是更先进一代的技术。因为罗氏知道,这场战役是技术迭代之争,只有通过新一代技术,才能直接与Illumina竞争。罗氏以3亿5千万美元收购第四代基因测序技术公司Genia。罗氏同时也布局了第三代,包括投资了Pacific Biosciences等公司。

第四代技术布局,或将成为罗氏的入场门票——现有的二代技术平台上已经失败了,所有人都在找一个新的突破口,就是往第四代这个技术走,并全力以赴在做第四代。

当前市场上,第二代是领先的,但存在明显的两大约束:一是需要分子扩增,二是使用光学系统检测。先来说分子扩增:由于单个DNA分子产生的信号太弱,无法被检测系统识别,需要进行生物放大。在放大的过程中,有的片段更容易被放大,有的较困难,这就产生了不均一性,最后导致有些片段的数量过低,在检测过程中被漏掉,其所携带的信息也就丢失了。分子扩增流程还限制了读长,即有效测序长度。Illumina二代测序仪的最大读长在300个碱基以下。对比一下测序的对象:人类生殖细胞(单倍体)的DNA总长32亿对碱基;体细胞(二倍体)是生殖细胞DNA总量的两倍,分布在23对染色体里,即64亿对碱基;其中最短的Y染色体中DNA的长度也达到了5900万个碱基。

用300个碱基长的片段拼出人类基因组单倍体是个什么概念呢?如果人体DNA是一本书的话,需要把这个书撕碎成小碎片,然后再重新拼起来。那么每个碎片有多小?打个简单的比方:当下火爆的畅销小说《权利的游戏》5部大约200万字, 相当于将每个字撕成5份,再拼成一整部书。可想而之,这是个如何复杂的过程。而越复杂的系统,出错的可能越大,这是二代测序技术的一大短板。

再来说光学检测系统的局限性。光学检测系统已经为大众熟知:照相机、手机镜头都属于光学检测范畴。摄影爱好者都知道,在低光环境下照相难度比较大,所需曝光时间长;这是因为光信号弱,需要通过时间代偿来增加强度。二代测序中的光信号来自荧光标记,其强度相当于夜空里的并不明亮的星星。为了提高检测准确率,除了使用上文提到的分子扩增,还需要用到灵敏的光学器件。如Illumina最新推出的iSeq就用到了CMOS光学传感器。灵敏光学传感器的成本较高,这也是二代测序仪价格较贵的原因之一。为了配合光学检测系统,二代测序的测序流程都包含了循环同步洗脱程序,即每测一个碱基,都需要进行清洗以除去背景光学噪音。以Illumina为例,其采用的边合成边测序可逆终止子化学要求每延伸一个核苷酸,就要进行一个循环的荧光检测,裂解荧光基团,洗脱。这是Illumina的标志性技术,却也有着不可忽视的缺点:测序时间长。

这两个缺点造成了很多场景没有办法应用,比如走出大型检验中心直接进入基层医院和诊所,以及更广阔的个人消费市场。技术迭代要做的事情就是解决这两个问题。国际市场上主流测序平台由美国 Illumina、Ion Torrent、 Roche 454、 Pacific Biosciences 这四大生产商制造。其中Ion Torrent(2.5代)和Pacific Biosciences(三代)的技术是在Illumina上迭代的,但是仍未能撼动其市场地位。

这是因为2.5代和三代各有局限。2.5代的代表是Ion Torrent,其技术特点是使用离子感应场效应晶体管取代光学传感器,简单来说就是将复杂昂贵大型的超敏“照相机”换成了小型的芯片,用以检测生物信号转换成的电信号。这一变革大大降低了仪器成本,一举占领了中国50%的市场。然而,其生物信号的产生依然依赖于焦磷酸测序技术,在精确度上无法与Illumina较量,并且没有解决分子扩增步骤带来的读长短等问题。

第三代的突破在于去掉了分子扩增步骤,即所谓的单分子测序。单分子测序在生物学及临床诊断领域具有划时代的意义。分子扩增步骤会引入人为误差,对一些需定量的应用显著不利,如RNA/cDNA测序等。单分子测序解决了这一难题;而样品制备步骤的大大简化则满足临床诊断的诉求。然而,其配合单分子测序的检测部件是比二代测序仪更为高精尖的光学仪器,因为失去了分子扩增带来的信号放大,导致成本直线上升。以三代技术的杰出代表Pacific Biosciences(PacBio)为例,其平均测序成本是Illumina的十倍以上。这在价格敏感度高的市场中竞争力不高。因此PacBio虽然在生物学上做出了重大突破却只占有全球3%的市场份额。

第四代的出现是颠覆性的:不仅能做到单分子长读长测序,还实现了检测部件芯片化从而大大降低成本——第四代技术是单分子测序,核心在于长读长、小型芯片化、适合临床应用市场。这正是测序发展趋势:测序和诊断的融合。

学术和工业界一致认为目前二代测序技术,最可能由第四代测序技术取代。

罗氏看到了这个机会,第四代技术有颠覆Illumina的可能。原因在于,测序真正运用到临床诊断,因为精准医疗这个概念基本上也是建立在测试的基础之上,所以要想把精准医疗真正运用到造福人类上的话,就要两者相结合。

但Illumina主要垄断的还是研究市场,二代技术的两个局限,读长短和价格高,制约它在临床诊断上的应用。大部分手续相当复杂,整个测序流程非常复杂。

Illumina要想进一步发展就要走出研究市场的局限性,就必须往诊断市场走。Illumina自己也在布局第四代,早年投资了第四代公司Oxford Nanopore。但因为商业化协议纠条款的纷问题,失去了对这公司的控制,这起投资最后成为了财务投资,对Illumina的战略布局失效。这个公司在市场上融资非常成功,估值超过了十几亿英镑。从另一个侧面也说明了市场对第四代技术的信心。

不仅是巨头,第四代技术是全产业链关注的重点,尤其在中国。

尽管已经发展数年,中国基因测序市场局面仍然没有新兴力量。中国中下游基因测序公司已成红海。2016年、2017年大概有上千家公司在做这个方向,市场瞬间成为红海。然而很多公司没有自己独到的技术,只有一个概念就成立了一个公司,造成了市场过度拥挤。

以肿瘤检测为例,根据基因检测龙头公司Illumina的测算,在基因检测所有应用中,目前针对人类第一大杀手疾病——肿瘤的基因测序将会占比最高,市场需求最大,可达百亿市场规模。其中,包括外周血的ctDNA检测在内的液体活检将是重要方向。

这只是一小部分,据《财经》杂志报道,截至2016年9月,共有32家精准医疗公司完成融资,其中A轮20家、B轮11家、C轮1家;共有9家公司得到亿元以上的融资。而在2017年大概有上千家公司挤进这个市场,但真正挖到金矿的并不多。

这一切的背后,是基因测序产业链条的不平衡。基因检测产业链分为上中下三个环节:上游是测序仪、试剂、耗材,被Illumina、Thermo Fisher等少数几个公司垄断,中游提供检测+生物信息分析的测序服务,下游临床、科研等终端用户。市场集中在产业链中下游,已是红海,而真正的行业命脉是上游市场,这块市场被少数几家垄断。

中下游之所以成为红海,是因为上游技术壁垒太高,中游下游公司主要买Illumina的仪器,然后给医院提供服务。基因检测技术是由上游驱动的。上游产品对下游服务类企业成本制约和限制很大。“不把握上游的话,上游公司推出一个新的概念可能颠覆整个市场。”田晖博士说。田博士是斯坦福大学的博士,也是安序源的创始人。

上游壁垒始终未被打破。这既是一个困境,又是一个机会——这意味着,谁先突破上游技术,谁就有机会挑战垄断者的地位,甚至缩短产业链条,重构中下游产业链。

田晖博士的团队研究出了第四代的新路径,通过智慧生物芯片解决上游的痛点——从生物信号转化,电信号检测到生信处理,完成基因检测。并且,智慧生物芯片具有高灵敏度、高通量的特点,方便快速检测,小型廉价。这项技术能将整个产业链缩短,打破上中下三游的布局——因为基因检测能直接走进临床诊断。

这是第一家第四代基因测序的中国公司,但不会是唯一一家。这个市场还在以超快的速度增长,根据摩根斯坦利的数据,2014年基因测序市场规模是160亿美金,到2018年可能会成长3倍,即460亿美金。除了肿瘤检测之外,产前预测等多个应用方案将带动整个市场进一步繁荣。唯一需要的就是真正有技术壁垒的团队加入进来。


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    基因检测市场已红海?第四代技术在前,打破上游壁垒是关键

    “我们没有接受他们的收购。原因是他们给出的价格远远低估了Illumina的市场份额和自身价值,” Illumina全球副总兼首席官Tristan Orpin在罗氏开价67亿美元、第二次对其邀约收购时表示。

    罗氏和Illumina 分别是各自领域的老大,前者占据体外诊断市场的三分之一,后者占据基因测序市场的70%以上。

    然而间隔仅短短几个月,罗氏再次邀约,价格涨了15亿美元。面对罗氏的强势入股,Illumina管理层最终发动“毒丸计划”,不惜以牺牲自身股价的行为,摊薄对方的股权,使得罗氏最终放弃。

    表面上,这是一个大鱼吃小鱼的资本故事。以罗氏集团为龙头的体外诊断目前有数千亿元的全球市场。截止至2016年年初,罗氏以2192.63亿美元排名全球药企市值第二。而illunima的市值仅为罗氏的零头。 事实上,两家公司的资本争斗的背后,是行业解决办法之争,是未来趋势之争。

    未来诊断和测序将实现融合,融合过程中,诊断和测序谁的路线会最终胜出,谁就有可能领导这场趋势变革。

    而技术的迭代对这个行业的排名和市场占有率有着极大的影响,路线的选择本质上就是技术迭代的比拼。

    在这场战争里,罗氏扮演着卧薪尝胆的角色——Illumina曾通过技术将罗氏清出基因检测市场,而罗氏正准备用更新的技术夺回市场主导权。

    2007年,罗氏曾是这个市场的王者。罗氏以1.55亿美元现金和股票从CuraGen收购了开创二代基因测序技术先河的454;并在此后的几年里,罗氏凭借454成为二代测序市场的领头羊。

    而Illumina占下了这片江山。原因在于2013年,新上市的测序仪如Illumina的MiSeq等,通过价格的竞争,通过通量的竞争,对454技术带来沉重的打击。战争悄然结束,罗氏惨败。2016年罗氏黯然宣布关闭454,并裁掉约100名员工。

    罗氏的撤退并非意味着放弃这个市场,相反,它产生了对这块市场极大的焦虑和欲望。因为它看见了,5-10年之后,体外诊断市场很可能以基因测序为主,这意味着5-10年之后谁能够掌握基因测序的关键技术,谁就有可能变成体外诊断市场的新领导者。

    罗氏刚输了一仗,而如果再输下这一仗,那可能就是把龙头老大的位置拱手让给目前测序的老大Illumina,甚至将被时代永远地抛弃。

    外界看来,illunima是不怕这场战斗的。因为通过过一系列收购、战略合作等手段,Illumina业务范围早已渗透测序行业上、中、下游,连续多年被MIT评为“世界最智慧的公司”。

    罗氏并未正面作战,而是在前线修筑战壕——罗氏一直在布局基因测序,并且是更先进一代的技术。因为罗氏知道,这场战役是技术迭代之争,只有通过新一代技术,才能直接与Illumina竞争。罗氏以3亿5千万美元收购第四代基因测序技术公司Genia。罗氏同时也布局了第三代,包括投资了Pacific Biosciences等公司。

    第四代技术布局,或将成为罗氏的入场门票——现有的二代技术平台上已经失败了,所有人都在找一个新的突破口,就是往第四代这个技术走,并全力以赴在做第四代。

    当前市场上,第二代是领先的,但存在明显的两大约束:一是需要分子扩增,二是使用光学系统检测。先来说分子扩增:由于单个DNA分子产生的信号太弱,无法被检测系统识别,需要进行生物放大。在放大的过程中,有的片段更容易被放大,有的较困难,这就产生了不均一性,最后导致有些片段的数量过低,在检测过程中被漏掉,其所携带的信息也就丢失了。分子扩增流程还限制了读长,即有效测序长度。Illumina二代测序仪的最大读长在300个碱基以下。对比一下测序的对象:人类生殖细胞(单倍体)的DNA总长32亿对碱基;体细胞(二倍体)是生殖细胞DNA总量的两倍,分布在23对染色体里,即64亿对碱基;其中最短的Y染色体中DNA的长度也达到了5900万个碱基。

    用300个碱基长的片段拼出人类基因组单倍体是个什么概念呢?如果人体DNA是一本书的话,需要把这个书撕碎成小碎片,然后再重新拼起来。那么每个碎片有多小?打个简单的比方:当下火爆的畅销小说《权利的游戏》5部大约200万字, 相当于将每个字撕成5份,再拼成一整部书。可想而之,这是个如何复杂的过程。而越复杂的系统,出错的可能越大,这是二代测序技术的一大短板。

    再来说光学检测系统的局限性。光学检测系统已经为大众熟知:照相机、手机镜头都属于光学检测范畴。摄影爱好者都知道,在低光环境下照相难度比较大,所需曝光时间长;这是因为光信号弱,需要通过时间代偿来增加强度。二代测序中的光信号来自荧光标记,其强度相当于夜空里的并不明亮的星星。为了提高检测准确率,除了使用上文提到的分子扩增,还需要用到灵敏的光学器件。如Illumina最新推出的iSeq就用到了CMOS光学传感器。灵敏光学传感器的成本较高,这也是二代测序仪价格较贵的原因之一。为了配合光学检测系统,二代测序的测序流程都包含了循环同步洗脱程序,即每测一个碱基,都需要进行清洗以除去背景光学噪音。以Illumina为例,其采用的边合成边测序可逆终止子化学要求每延伸一个核苷酸,就要进行一个循环的荧光检测,裂解荧光基团,洗脱。这是Illumina的标志性技术,却也有着不可忽视的缺点:测序时间长。

    这两个缺点造成了很多场景没有办法应用,比如走出大型检验中心直接进入基层医院和诊所,以及更广阔的个人消费市场。技术迭代要做的事情就是解决这两个问题。国际市场上主流测序平台由美国 Illumina、Ion Torrent、 Roche 454、 Pacific Biosciences 这四大生产商制造。其中Ion Torrent(2.5代)和Pacific Biosciences(三代)的技术是在Illumina上迭代的,但是仍未能撼动其市场地位。

    这是因为2.5代和三代各有局限。2.5代的代表是Ion Torrent,其技术特点是使用离子感应场效应晶体管取代光学传感器,简单来说就是将复杂昂贵大型的超敏“照相机”换成了小型的芯片,用以检测生物信号转换成的电信号。这一变革大大降低了仪器成本,一举占领了中国50%的市场。然而,其生物信号的产生依然依赖于焦磷酸测序技术,在精确度上无法与Illumina较量,并且没有解决分子扩增步骤带来的读长短等问题。

    第三代的突破在于去掉了分子扩增步骤,即所谓的单分子测序。单分子测序在生物学及临床诊断领域具有划时代的意义。分子扩增步骤会引入人为误差,对一些需定量的应用显著不利,如RNA/cDNA测序等。单分子测序解决了这一难题;而样品制备步骤的大大简化则满足临床诊断的诉求。然而,其配合单分子测序的检测部件是比二代测序仪更为高精尖的光学仪器,因为失去了分子扩增带来的信号放大,导致成本直线上升。以三代技术的杰出代表Pacific Biosciences(PacBio)为例,其平均测序成本是Illumina的十倍以上。这在价格敏感度高的市场中竞争力不高。因此PacBio虽然在生物学上做出了重大突破却只占有全球3%的市场份额。

    第四代的出现是颠覆性的:不仅能做到单分子长读长测序,还实现了检测部件芯片化从而大大降低成本——第四代技术是单分子测序,核心在于长读长、小型芯片化、适合临床应用市场。这正是测序发展趋势:测序和诊断的融合。

    学术和工业界一致认为目前二代测序技术,最可能由第四代测序技术取代。

    罗氏看到了这个机会,第四代技术有颠覆Illumina的可能。原因在于,测序真正运用到临床诊断,因为精准医疗这个概念基本上也是建立在测试的基础之上,所以要想把精准医疗真正运用到造福人类上的话,就要两者相结合。

    但Illumina主要垄断的还是研究市场,二代技术的两个局限,读长短和价格高,制约它在临床诊断上的应用。大部分手续相当复杂,整个测序流程非常复杂。

    Illumina要想进一步发展就要走出研究市场的局限性,就必须往诊断市场走。Illumina自己也在布局第四代,早年投资了第四代公司Oxford Nanopore。但因为商业化协议纠条款的纷问题,失去了对这公司的控制,这起投资最后成为了财务投资,对Illumina的战略布局失效。这个公司在市场上融资非常成功,估值超过了十几亿英镑。从另一个侧面也说明了市场对第四代技术的信心。

    不仅是巨头,第四代技术是全产业链关注的重点,尤其在中国。

    尽管已经发展数年,中国基因测序市场局面仍然没有新兴力量。中国中下游基因测序公司已成红海。2016年、2017年大概有上千家公司在做这个方向,市场瞬间成为红海。然而很多公司没有自己独到的技术,只有一个概念就成立了一个公司,造成了市场过度拥挤。

    以肿瘤检测为例,根据基因检测龙头公司Illumina的测算,在基因检测所有应用中,目前针对人类第一大杀手疾病——肿瘤的基因测序将会占比最高,市场需求最大,可达百亿市场规模。其中,包括外周血的ctDNA检测在内的液体活检将是重要方向。

    这只是一小部分,据《财经》杂志报道,截至2016年9月,共有32家精准医疗公司完成融资,其中A轮20家、B轮11家、C轮1家;共有9家公司得到亿元以上的融资。而在2017年大概有上千家公司挤进这个市场,但真正挖到金矿的并不多。

    这一切的背后,是基因测序产业链条的不平衡。基因检测产业链分为上中下三个环节:上游是测序仪、试剂、耗材,被Illumina、Thermo Fisher等少数几个公司垄断,中游提供检测+生物信息分析的测序服务,下游临床、科研等终端用户。市场集中在产业链中下游,已是红海,而真正的行业命脉是上游市场,这块市场被少数几家垄断。

    中下游之所以成为红海,是因为上游技术壁垒太高,中游下游公司主要买Illumina的仪器,然后给医院提供服务。基因检测技术是由上游驱动的。上游产品对下游服务类企业成本制约和限制很大。“不把握上游的话,上游公司推出一个新的概念可能颠覆整个市场。”田晖博士说。田博士是斯坦福大学的博士,也是安序源的创始人。

    上游壁垒始终未被打破。这既是一个困境,又是一个机会——这意味着,谁先突破上游技术,谁就有机会挑战垄断者的地位,甚至缩短产业链条,重构中下游产业链。

    田晖博士的团队研究出了第四代的新路径,通过智慧生物芯片解决上游的痛点——从生物信号转化,电信号检测到生信处理,完成基因检测。并且,智慧生物芯片具有高灵敏度、高通量的特点,方便快速检测,小型廉价。这项技术能将整个产业链缩短,打破上中下三游的布局——因为基因检测能直接走进临床诊断。

    这是第一家第四代基因测序的中国公司,但不会是唯一一家。这个市场还在以超快的速度增长,根据摩根斯坦利的数据,2014年基因测序市场规模是160亿美金,到2018年可能会成长3倍,即460亿美金。除了肿瘤检测之外,产前预测等多个应用方案将带动整个市场进一步繁荣。唯一需要的就是真正有技术壁垒的团队加入进来。