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小小工程菌:疾病治疗大帮手

随着现代DNA操作技术的进步,人类可以通过改造细菌DNA,从而控制这些细菌来影响人体健康。很多细菌已经被改造来合成人类需要的分子,例如激素,干扰素以及抗体等。近年来,通过转基因改造的工程菌在疾病治疗领域得到发展,可以辅助治疗包括炎性肠病、自身免疫性疾病、癌症、代谢疾病、肥胖,以及细菌或者病毒感染带来的多种疾病。

工程菌用以治疗炎症
在炎性肠病的患者中,肠道细胞在模式识别受体和促炎症基因表达上会有所改变。这些基因会引发肠道细胞非正常的免疫激活,进而导致慢性肠炎和氧化应激压力增加。工程菌通过转基因技术转入抗炎症细胞因子以及抗氧化酶等基因,从而能够减少肠道炎症和氧化应激压力的症状。
现在至少有三种工程改造菌通过了临床测试。其中一种Lactococcus lactis(乳酸菌),经过转基因改造能够合成hTFF1(一种短肽)来治疗上皮损伤,可用于化疗和放射性疗法的癌症患者。  

工程菌帮控免疫性疾病
在自身免疫病领域也有了很多利用改造工程菌作为治疗方法的尝试。通过改造的乳酸菌可以使其分泌一种特殊的多肽性抗原。这种类型的工程菌通过口服的方式进入体内,可以增强对食物来源性过敏源的耐受性,或者增强对醇溶蛋白抗原(脂泻病相关)的耐受性。

有趣的是,这种工程菌还能够被用来治疗1型糖尿病。1型糖尿病是一种自身免疫病,因为自身免疫系统将胰腺β细胞识别为抗原并杀死了这些细胞,进而引起胰岛素分泌不足。一些工程菌通过增加一种胰岛素前体基因和免疫抑制因子基因,能够让患糖尿病的小鼠摆脱糖尿病。

工程菌杀灭癌细胞
最早尝试使用细菌治疗癌症的案例还是在19世纪末期。有很多研究都发现了,一些厌氧菌(如沙门氏菌、大肠杆菌等)能够在肿瘤中长期存活,可能因为在肿瘤中,没有巨噬细胞等免疫细胞来清除这些细菌,同时这些细菌的复制在肿瘤微环境中并没有减弱。因此细菌可能是一种针对肿瘤的很好载体。

在过去的十几年中,特殊处理过的芽孢杆菌卡介苗被用来治疗非肌层浸润性膀胱癌,并且已经成为了标准化的治疗方法。这些细菌可以促进人体自身的免疫系统来杀死癌细胞,其中的具体机制还不清晰。

同时,细菌还可以克服癌症治疗中的很多问题,例如很差的特异性、很低的穿透力,通过改造可以很好地适应肿瘤的微环境。目前,这些工程菌在肿瘤中杀死癌细胞的能力还很弱,很多不同的改造方法和策略都在进行尝试以期达到良好的效果。 

工程菌调节代谢紊乱
肠道中存在着大量的菌群,这些菌群对人体的健康(营养吸收、代谢等)有着重大影响。有些时候非正常的肠道菌群会引起代谢紊乱。使用适当的工程菌可以减轻这些症状。

以肥胖为例,实验已经证明转移肥胖人群的肠道菌群到小鼠会引起小鼠的肥胖。针对肥胖,近期,一种工程改造的大肠杆菌Nissle1917菌株可以表达拟南芥源的NAPE(一种脂类前体分子)。这种分子可以帮助减少进食和减少肥胖。通过饮用水进入小鼠体内的这种工程菌,可以让小鼠体重变轻,而没有其他的明显影响。但这些工程菌的尝试还没有临床实验,仅仅停留在实验室和动物模型上。

工程菌抵抗病毒及细菌感染
在抵抗病毒感染及细菌性感染领域,工程菌已有了大量尝试案例。策略可以总结为分泌毒素,干扰病毒等与宿主细胞的吸附、结合,释放中和病毒的抗体(或者抗细菌因子)。例如,一种链球菌的突变体菌株不能合成乳酸,但是可以分泌一种细菌素,能够杀死几乎所有其他类型的链球菌。将这细菌素基因转入乳酸菌和大肠杆菌,能够在体外杀死具有抗性的链球菌。再如,詹氏乳杆菌(一种女性阴道的常规菌群)经过改造可以分泌抗HIV的cyanovirin-N蛋白。这种工程菌在恒河猴的试验中,被证明可以减少63%的HIV感染。

工程菌帮助重启细胞编程
一种来自细菌的蛋白质分泌系统(T3SS)可以将蛋白质转入被感染细胞的细胞质。利用这个系统,工程菌可以携带多肽的疫苗或者蛋白质进入宿主细胞。这种工程菌还可以携带转录因子进入细胞,从而编辑宿主细胞的基因组,进而导致细胞的重新分化。例如,一种绿脓杆菌的弱化株通过T3SS系统能够携带CRE重组酶进入小鼠的胚胎干细胞,引起细胞的重组编程。

但目前的研究仍仅仅停留在实验室和动物模型阶段。

合成生物学促工程菌发展
合成生物学旨在改造细菌,设计模块化的表达系统来合成人们需要的物质或者分子。合成生物学的发展会让细菌听命于我们,合成我们所需的物质,甚至能够操控合成分子的量和时间。这种精准的操控,使得工程菌作为标准治疗方法的道路会越来越近。

理想化的工程菌治疗法要能够对抗生素敏感,不可自由转移细菌携带的DNA。对抗生素敏感就可以通过抗生素终止工程菌治疗。不可自由转移工程菌携带的DNA是为了避免这些DNA向其他类型的细菌转移,进而导致周围环境的微生物也会携带人工DNA,而带来不可预料的影响。随着合成生物学的深入,这些问题都需要得到很好的探讨和解决。 

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    小小工程菌:疾病治疗大帮手

    随着现代DNA操作技术的进步,人类可以通过改造细菌DNA,从而控制这些细菌来影响人体健康。很多细菌已经被改造来合成人类需要的分子,例如激素,干扰素以及抗体等。近年来,通过转基因改造的工程菌在疾病治疗领域得到发展,可以辅助治疗包括炎性肠病、自身免疫性疾病、癌症、代谢疾病、肥胖,以及细菌或者病毒感染带来的多种疾病。

    工程菌用以治疗炎症
    在炎性肠病的患者中,肠道细胞在模式识别受体和促炎症基因表达上会有所改变。这些基因会引发肠道细胞非正常的免疫激活,进而导致慢性肠炎和氧化应激压力增加。工程菌通过转基因技术转入抗炎症细胞因子以及抗氧化酶等基因,从而能够减少肠道炎症和氧化应激压力的症状。
    现在至少有三种工程改造菌通过了临床测试。其中一种Lactococcus lactis(乳酸菌),经过转基因改造能够合成hTFF1(一种短肽)来治疗上皮损伤,可用于化疗和放射性疗法的癌症患者。  

    工程菌帮控免疫性疾病
    在自身免疫病领域也有了很多利用改造工程菌作为治疗方法的尝试。通过改造的乳酸菌可以使其分泌一种特殊的多肽性抗原。这种类型的工程菌通过口服的方式进入体内,可以增强对食物来源性过敏源的耐受性,或者增强对醇溶蛋白抗原(脂泻病相关)的耐受性。

    有趣的是,这种工程菌还能够被用来治疗1型糖尿病。1型糖尿病是一种自身免疫病,因为自身免疫系统将胰腺β细胞识别为抗原并杀死了这些细胞,进而引起胰岛素分泌不足。一些工程菌通过增加一种胰岛素前体基因和免疫抑制因子基因,能够让患糖尿病的小鼠摆脱糖尿病。

    工程菌杀灭癌细胞
    最早尝试使用细菌治疗癌症的案例还是在19世纪末期。有很多研究都发现了,一些厌氧菌(如沙门氏菌、大肠杆菌等)能够在肿瘤中长期存活,可能因为在肿瘤中,没有巨噬细胞等免疫细胞来清除这些细菌,同时这些细菌的复制在肿瘤微环境中并没有减弱。因此细菌可能是一种针对肿瘤的很好载体。

    在过去的十几年中,特殊处理过的芽孢杆菌卡介苗被用来治疗非肌层浸润性膀胱癌,并且已经成为了标准化的治疗方法。这些细菌可以促进人体自身的免疫系统来杀死癌细胞,其中的具体机制还不清晰。

    同时,细菌还可以克服癌症治疗中的很多问题,例如很差的特异性、很低的穿透力,通过改造可以很好地适应肿瘤的微环境。目前,这些工程菌在肿瘤中杀死癌细胞的能力还很弱,很多不同的改造方法和策略都在进行尝试以期达到良好的效果。 

    工程菌调节代谢紊乱
    肠道中存在着大量的菌群,这些菌群对人体的健康(营养吸收、代谢等)有着重大影响。有些时候非正常的肠道菌群会引起代谢紊乱。使用适当的工程菌可以减轻这些症状。

    以肥胖为例,实验已经证明转移肥胖人群的肠道菌群到小鼠会引起小鼠的肥胖。针对肥胖,近期,一种工程改造的大肠杆菌Nissle1917菌株可以表达拟南芥源的NAPE(一种脂类前体分子)。这种分子可以帮助减少进食和减少肥胖。通过饮用水进入小鼠体内的这种工程菌,可以让小鼠体重变轻,而没有其他的明显影响。但这些工程菌的尝试还没有临床实验,仅仅停留在实验室和动物模型上。

    工程菌抵抗病毒及细菌感染
    在抵抗病毒感染及细菌性感染领域,工程菌已有了大量尝试案例。策略可以总结为分泌毒素,干扰病毒等与宿主细胞的吸附、结合,释放中和病毒的抗体(或者抗细菌因子)。例如,一种链球菌的突变体菌株不能合成乳酸,但是可以分泌一种细菌素,能够杀死几乎所有其他类型的链球菌。将这细菌素基因转入乳酸菌和大肠杆菌,能够在体外杀死具有抗性的链球菌。再如,詹氏乳杆菌(一种女性阴道的常规菌群)经过改造可以分泌抗HIV的cyanovirin-N蛋白。这种工程菌在恒河猴的试验中,被证明可以减少63%的HIV感染。

    工程菌帮助重启细胞编程
    一种来自细菌的蛋白质分泌系统(T3SS)可以将蛋白质转入被感染细胞的细胞质。利用这个系统,工程菌可以携带多肽的疫苗或者蛋白质进入宿主细胞。这种工程菌还可以携带转录因子进入细胞,从而编辑宿主细胞的基因组,进而导致细胞的重新分化。例如,一种绿脓杆菌的弱化株通过T3SS系统能够携带CRE重组酶进入小鼠的胚胎干细胞,引起细胞的重组编程。

    但目前的研究仍仅仅停留在实验室和动物模型阶段。

    合成生物学促工程菌发展
    合成生物学旨在改造细菌,设计模块化的表达系统来合成人们需要的物质或者分子。合成生物学的发展会让细菌听命于我们,合成我们所需的物质,甚至能够操控合成分子的量和时间。这种精准的操控,使得工程菌作为标准治疗方法的道路会越来越近。

    理想化的工程菌治疗法要能够对抗生素敏感,不可自由转移细菌携带的DNA。对抗生素敏感就可以通过抗生素终止工程菌治疗。不可自由转移工程菌携带的DNA是为了避免这些DNA向其他类型的细菌转移,进而导致周围环境的微生物也会携带人工DNA,而带来不可预料的影响。随着合成生物学的深入,这些问题都需要得到很好的探讨和解决。