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华人科学家在外泌体液体活检领域取得重大突破

近日,普渡大学陶纬国(W. Andy Tao)教授团队在癌症的液体活检领域做出了「突破性贡献」,他们通过分析血液中囊泡(extracellular vesicles,EVs;包括近几年颇受业界关注的外泌体在内)内的磷酸化蛋白,实现了检测癌症的目的。本月初,著名期刊《美国科学院院报》刊登了陶教授团队的这一重要研究成果(1),研究的第一作者是来自宝岛台湾的I-Hsuan Chen。

让奇点糕感到意外的是,中科院上海植物逆境生物学研究中心主任,普渡大学杰出教授,著名植物生物学家朱健康教授也是本研究的通讯作者之一。朱健康教授参与了本研究的设计和数据分析。

一说起液体活检,大多数人第一个想到的是循环肿瘤DNA(ctDNA)检测。就在20天前,癌症早筛公司GRAIL终于拿到了巨额B轮融资中的9亿美元,在业界引起极大的轰动。估计2017年国内从事ctDNA检测的公司的估值又要暴涨了。

基于ctDNA的液体活检已经很牛了,磷酸化蛋白检测又是啥?它凭什么重要?

蛋白的磷酸化是生命活动中非常重要的一个环节,细胞的生长、分裂和死亡都多多少少和它有关。简单说,磷酸化就是控制蛋白的开关,给特定的蛋白加个磷酸基团,蛋白就被活化了,能工作了;相对应的去磷酸化,就是把加在蛋白上的磷酸集团去掉,让蛋白失活。在这一开一关之间,决定了细胞的很多生命活动是不是进行,以及往哪儿进行。

对于癌症而言,如果那个控制细胞生长的蛋白被大量磷酸化了,细胞就开启疯长模式,癌症就发生了。所以现在有很多药物是抑制关键蛋白磷酸化的,例如经常挂在医生嘴边的易瑞沙、特罗凯和AZD9291等。

 

因此,通过检测身体蛋白磷酸化状态来检测癌症,看上去是靠谱的,但是据普渡大学报道,截止陶教授的这篇论文发表前,学界都认为通过血液检测磷酸化蛋白是不太现实的,原因是肝脏在源源不断的往血液中释放磷酸酶,已经磷酸化的蛋白到了血液,它的磷酸都被搞掉了,没办法检测了。

为了解决这个问题,陶教授团队将目光盯在了近几年非常热的囊泡上。这些囊泡都是从不同的细胞上分离出来的小泡泡,它们携带着母细胞的DNA、RNA和蛋白质等信息,通过分析小泡泡可以直接获得母细胞的基本信息。由于血液中散布的囊泡有一层膜保护,因此它们非常稳定,基本不受外界环境的干扰。所以陶教授认为,囊泡里面的磷酸化蛋白也不会受到血液中去磷酸化酶的干扰。

于是陶教授团队从Indiana Biobank收集了保存了5年(有研究表明30年「陈酿」的血样里的外泌体还可以用于分析研究)的30个乳腺癌患者血样,和6个健康人的血样。他们分离出血液里面的微囊泡和外泌体,利用质谱分析蛋白磷酸化状况。最终他们累计找到了近10000个磷酸化的蛋白,其中有144个磷酸化蛋白在乳腺癌患者血样囊泡中的量显著高于健康人。

显然,陶教授团队的初步研究表明,囊泡里的磷酸化蛋白具有作为癌症标志物的潜力,「这个研究肯定是一个突破,说明用囊泡中的磷酸化蛋白检测癌症是可行的。」

普渡大学癌症研究中心主任Timothy Ratliff说,这项研究结果有望用于癌症的早期检测和疗效及复发监测,「所有的癌细胞都会分泌微囊泡和外泌体,所以这个检测方法具有普遍适用性,只不过在不同的癌症类型中,磷酸化蛋白的类型可能有所不同。」这件事情也是陶教授团队目前在研究的。此外,陶教授和Anton B. Iliuk联合创办的公司Tymora Analytical Operations也在开发适合临床使用的更简单的检测方法。

近年来,外泌体领域的研究颇受关注,而且转化极快。例如Codiak BioSciences公司。2015年6月,Codiak的科学创始人、安德森癌症中心癌生物学主任Raghu Kalluri在《自然》上刊文称(2),胰腺癌癌细胞外泌体中包含的一种蛋白有可能可以作为一种非侵入性诊断和筛查处于适合手术治疗阶段的早期胰腺癌。5个月之后,Codiak获得8000万美元启动资金,宣布成立。业界对外泌体寄予的厚望可见一斑。

与传统的组织活检相比,ctDNA和CTC(循环肿瘤细胞)检测是无创检测,患者接受度更高,可以很好的解决肿瘤的异质性问题,还可以动态监测。但是它们面临的问题是在血液里含量太少,难以获取;外泌体在血液中是相当丰富。这一点尤其是体现在癌症的早期,血液中几乎没有ctDNA和CTCs,但是肿瘤不管任何时候都在分泌外泌体等囊泡。这给癌症的早期筛查带来了极大的想象空间。


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    华人科学家在外泌体液体活检领域取得重大突破

    近日,普渡大学陶纬国(W. Andy Tao)教授团队在癌症的液体活检领域做出了「突破性贡献」,他们通过分析血液中囊泡(extracellular vesicles,EVs;包括近几年颇受业界关注的外泌体在内)内的磷酸化蛋白,实现了检测癌症的目的。本月初,著名期刊《美国科学院院报》刊登了陶教授团队的这一重要研究成果(1),研究的第一作者是来自宝岛台湾的I-Hsuan Chen。

    让奇点糕感到意外的是,中科院上海植物逆境生物学研究中心主任,普渡大学杰出教授,著名植物生物学家朱健康教授也是本研究的通讯作者之一。朱健康教授参与了本研究的设计和数据分析。

    一说起液体活检,大多数人第一个想到的是循环肿瘤DNA(ctDNA)检测。就在20天前,癌症早筛公司GRAIL终于拿到了巨额B轮融资中的9亿美元,在业界引起极大的轰动。估计2017年国内从事ctDNA检测的公司的估值又要暴涨了。

    基于ctDNA的液体活检已经很牛了,磷酸化蛋白检测又是啥?它凭什么重要?

    蛋白的磷酸化是生命活动中非常重要的一个环节,细胞的生长、分裂和死亡都多多少少和它有关。简单说,磷酸化就是控制蛋白的开关,给特定的蛋白加个磷酸基团,蛋白就被活化了,能工作了;相对应的去磷酸化,就是把加在蛋白上的磷酸集团去掉,让蛋白失活。在这一开一关之间,决定了细胞的很多生命活动是不是进行,以及往哪儿进行。

    对于癌症而言,如果那个控制细胞生长的蛋白被大量磷酸化了,细胞就开启疯长模式,癌症就发生了。所以现在有很多药物是抑制关键蛋白磷酸化的,例如经常挂在医生嘴边的易瑞沙、特罗凯和AZD9291等。

     

    因此,通过检测身体蛋白磷酸化状态来检测癌症,看上去是靠谱的,但是据普渡大学报道,截止陶教授的这篇论文发表前,学界都认为通过血液检测磷酸化蛋白是不太现实的,原因是肝脏在源源不断的往血液中释放磷酸酶,已经磷酸化的蛋白到了血液,它的磷酸都被搞掉了,没办法检测了。

    为了解决这个问题,陶教授团队将目光盯在了近几年非常热的囊泡上。这些囊泡都是从不同的细胞上分离出来的小泡泡,它们携带着母细胞的DNA、RNA和蛋白质等信息,通过分析小泡泡可以直接获得母细胞的基本信息。由于血液中散布的囊泡有一层膜保护,因此它们非常稳定,基本不受外界环境的干扰。所以陶教授认为,囊泡里面的磷酸化蛋白也不会受到血液中去磷酸化酶的干扰。

    于是陶教授团队从Indiana Biobank收集了保存了5年(有研究表明30年「陈酿」的血样里的外泌体还可以用于分析研究)的30个乳腺癌患者血样,和6个健康人的血样。他们分离出血液里面的微囊泡和外泌体,利用质谱分析蛋白磷酸化状况。最终他们累计找到了近10000个磷酸化的蛋白,其中有144个磷酸化蛋白在乳腺癌患者血样囊泡中的量显著高于健康人。

    显然,陶教授团队的初步研究表明,囊泡里的磷酸化蛋白具有作为癌症标志物的潜力,「这个研究肯定是一个突破,说明用囊泡中的磷酸化蛋白检测癌症是可行的。」

    普渡大学癌症研究中心主任Timothy Ratliff说,这项研究结果有望用于癌症的早期检测和疗效及复发监测,「所有的癌细胞都会分泌微囊泡和外泌体,所以这个检测方法具有普遍适用性,只不过在不同的癌症类型中,磷酸化蛋白的类型可能有所不同。」这件事情也是陶教授团队目前在研究的。此外,陶教授和Anton B. Iliuk联合创办的公司Tymora Analytical Operations也在开发适合临床使用的更简单的检测方法。

    近年来,外泌体领域的研究颇受关注,而且转化极快。例如Codiak BioSciences公司。2015年6月,Codiak的科学创始人、安德森癌症中心癌生物学主任Raghu Kalluri在《自然》上刊文称(2),胰腺癌癌细胞外泌体中包含的一种蛋白有可能可以作为一种非侵入性诊断和筛查处于适合手术治疗阶段的早期胰腺癌。5个月之后,Codiak获得8000万美元启动资金,宣布成立。业界对外泌体寄予的厚望可见一斑。

    与传统的组织活检相比,ctDNA和CTC(循环肿瘤细胞)检测是无创检测,患者接受度更高,可以很好的解决肿瘤的异质性问题,还可以动态监测。但是它们面临的问题是在血液里含量太少,难以获取;外泌体在血液中是相当丰富。这一点尤其是体现在癌症的早期,血液中几乎没有ctDNA和CTCs,但是肿瘤不管任何时候都在分泌外泌体等囊泡。这给癌症的早期筛查带来了极大的想象空间。