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肿瘤血液学检测的进展与挑战

肿瘤血液学检测是肿瘤辅助诊断、预后判断、疗效观察、复发检测的重要指标,有助于改善患者预后,降低死亡率。因其采样便捷、方便动态复查,在肿瘤诊断和监测中具有独到的价值。

血液和其他体液中肿瘤标志物的浓度和浓度变化受到诸多因素的影响,例如:产生标志物的肿瘤细胞的总数量、肿瘤的质量、肿瘤的扩散以及肿瘤的分级;肿瘤标志物的合成和释放速度;肿瘤的血液供应;肿瘤组织坏死的程度;肿瘤标志物的代谢速度等。

有鉴于此,目前临床常用的血液肿瘤标志物在诊断恶性肿瘤时,灵敏度和特异性大多不够高,因此主要用于肿瘤的辅助诊断。

虽然各国对肿瘤标志物研发投入大量的人力物力,但是经过临床研究验证的理想标志物却并不多见。美国食品与药物管理局(FDA)对肿瘤标志物的审批采取谨慎态度,在过去10年内平均每年仅1项蛋白标志物检测获得批准。与此同时,传统的肿瘤标志物包括血清前列腺特异抗原(PSA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原系列等,虽然其敏感度和特异性尚不能令人满意,但若合理应用,在对特定肿瘤的诊断和监测方面仍具有辅助价值,因而在目前的临床实践中占有一席之地。

血液肿瘤标志物主要的临床应用价值为抗肿瘤治疗的疗效判断和复发监测。肿瘤血液学检测有助于临床评价手术、放疗、化疗和生物治疗手段是否有效。为确定何种肿瘤标志物适用于患者的监测,应在治疗前寻找明确升高的肿瘤标志物作为监测指标;在抗肿瘤治疗结束后,对治疗前升高的肿瘤标志物作定期随访监测。为提高肿瘤标志物的辅助诊断和随访监测的价值,可合理选择几项(2~3项)灵敏度高和特异性相对较好的肿瘤标志物进行联合检测。

在对肿瘤标志物结果进行分析时,须重视分析其他因素对检测结果的影响,特别要注意排除饮食、药物、诊疗操作、肝脏及肾脏疾病、炎症感染等其他非肿瘤的疾病状态等对于检测结果的影响。

必须明确的是,对于各种肿瘤标志物,每例患者都有各自的基础水平。在治疗监测时,应注意将患者特定的"个体参考值"作为进一步治疗时的基础水平。每例患者肿瘤标志物水平相对于其个体参考值的动态变化才是至关重要的。将标志物在治疗前后的百分比变化作为诊断标准,比采用已建立的参考范围上限值作为诊断标准更敏感。

肿瘤血液学检测新进展
近年来,新一代测序技术(NGS)向我们明确展现了肿瘤异质性不仅存在于患者之间,也存在于同一患者的原发灶和转移病灶之间。在个体化医疗和精准医疗的时代,抗肿瘤诊疗已逐渐发展为针对特定患者的肿瘤遗传学特征精准地进行治疗。

个体化医疗和精准医疗对肿瘤的血液学检测提出了更高的需求,而传统标志物已无法满足这些需求。随着分子生物学技术和免疫学技术的不断发展进步,新兴的肿瘤血液学检测方法和标志物应运而生。其中研究和应用最广泛的是循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤核酸(ctNA)的检测。

CTC是指由实体肿瘤组织脱落并释放进入外周血循环的肿瘤细胞。目前CTC检测技术包括细胞检测体系(CELLSEARCH)、上皮免疫斑点法(EPISPOT)、上皮肿瘤细胞体积分离法(ISET)等。各种CTC的检测体系均主要包括外周血CTC的分离和纯化系统、CTC检测和鉴定系统两部分。

大量临床研究已证实,患者CTC的基础数量水平可用于预测乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤等肿瘤患者的预后生存和治疗应答。在患者疗程中随访复查的CTC水平,则可为临床提供用药指导。此外,对于分离纯化得到的CTC进行肿瘤细胞DNA、RNA、蛋白质的提取和鉴定,有助于明确肿瘤转移病灶的生物学特征,从而展开针对转移灶而非原发灶的有效治疗。

一些研究小组将患者的CTC进行体外扩增并进行药物敏感性实验,试验将包括乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、肺癌在内的多种CTC在体外进行短期(28天内)或长期(6~24个月)培养,以评估患者对化疗药物的疗效。还有部分试验将患者CTC移植于实验小鼠,构建患者特异性的转移癌实验动物模型,用以指导临床治疗。

ctNA是肿瘤细胞分泌或凋亡和坏死后释放进入外周血循环的核酸。随着数字聚合酶链式反应(PCR)、测序等分子生物学技术的发展,新的检测平台的推出使ctNA的临床应用价值逐渐被重视。

ctNA携带大量肿瘤相关的生物学及表观遗传学信息,且便于定量,因此ctNA水平较好地体现了肿瘤负荷量。乳腺癌、结直肠癌、肺癌等多种肿瘤的临床研究均证实ctNA与实体肿瘤灶的核酸分析存在较好一致性,包括KRAS、BRAF在内的核酸种类的检测能指导治疗方案的选择,通过对肿瘤负荷定量的测定能在早期提供肿瘤治疗应答的信息。

新技术的临床应用所面临的挑战

挑战
虽然CTC和ctNA等新检测技术包含了巨大潜力,但目前要在临床上广泛推广这些新技术仍存在着不少挑战。

对原发灶肿瘤敏感性不够
相对于转移性肿瘤而言,无论CTC还是ctNA检测对于原发灶肿瘤早期诊断的敏感性均不够。目前尚无一种方法可以完全解决CTC检测假阳性或假阴性较高的问题。处于良性炎症状态的人群中有11%~19%可检测到循环上皮细胞,造成CTC检测假阳性。而发生上皮-间充质转化(EMT)的肿瘤细胞由于低表达上皮细胞标志物而被漏检。对于ctNA而言,不同的检测平台均存在较低信号背景噪声比的问题,影响分析敏感性。不断改进CTC和ctNA检测的技术平台,开发特异性的标志物是当务之急。

检测的标准化和质量控制
分子标志物检测的标准化和质量控制也是目前急需解决的难题。由于实验室间检测方法和检测平台的不同,分子标志物检测的差异从样本核酸提取的步骤就已开始形成。不同实验室的检测平台间最低检测限、方法灵敏度等性能相差甚远,给检测结果的比对分析造成困难。现有的分子检测技术本身在可重复性和准确性方面仍未能令人满意,例如NGS技术产生的读值错误,难以通过后续的片段拼接和数据分析消除,这使得分子标志物检测的质量控制尤为重要。

需要大规模多中心临床试验验证
目前许多CTC和ctNA的临床研究为100人以下的小样本研究,将这些研究结果进行推广时须首先考虑样本是否具有代表性的问题。分子标志物检测在不同类型肿瘤监测中的作用,尤其是具有临床诊断意义的截断值的选择,需要更多的大规模多中心临床试验进行验证。

性价比不高
血液学肿瘤标志物,尤其是分子标志物,临床推广前还须考虑其性价比。虽然分子技术的发展使检测费用逐渐下降,但是检测后的数据存储分析、结果解读、遗传咨询所涉及的成本费用均须纳入考虑。同时,肿瘤血液学检测是否能改善患者预后,还取决于现有的医疗手段对于检测结果阳性的患者是否有进一步的有效诊断和治疗措施。

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    肿瘤血液学检测的进展与挑战

    肿瘤血液学检测是肿瘤辅助诊断、预后判断、疗效观察、复发检测的重要指标,有助于改善患者预后,降低死亡率。因其采样便捷、方便动态复查,在肿瘤诊断和监测中具有独到的价值。

    血液和其他体液中肿瘤标志物的浓度和浓度变化受到诸多因素的影响,例如:产生标志物的肿瘤细胞的总数量、肿瘤的质量、肿瘤的扩散以及肿瘤的分级;肿瘤标志物的合成和释放速度;肿瘤的血液供应;肿瘤组织坏死的程度;肿瘤标志物的代谢速度等。

    有鉴于此,目前临床常用的血液肿瘤标志物在诊断恶性肿瘤时,灵敏度和特异性大多不够高,因此主要用于肿瘤的辅助诊断。

    虽然各国对肿瘤标志物研发投入大量的人力物力,但是经过临床研究验证的理想标志物却并不多见。美国食品与药物管理局(FDA)对肿瘤标志物的审批采取谨慎态度,在过去10年内平均每年仅1项蛋白标志物检测获得批准。与此同时,传统的肿瘤标志物包括血清前列腺特异抗原(PSA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原系列等,虽然其敏感度和特异性尚不能令人满意,但若合理应用,在对特定肿瘤的诊断和监测方面仍具有辅助价值,因而在目前的临床实践中占有一席之地。

    血液肿瘤标志物主要的临床应用价值为抗肿瘤治疗的疗效判断和复发监测。肿瘤血液学检测有助于临床评价手术、放疗、化疗和生物治疗手段是否有效。为确定何种肿瘤标志物适用于患者的监测,应在治疗前寻找明确升高的肿瘤标志物作为监测指标;在抗肿瘤治疗结束后,对治疗前升高的肿瘤标志物作定期随访监测。为提高肿瘤标志物的辅助诊断和随访监测的价值,可合理选择几项(2~3项)灵敏度高和特异性相对较好的肿瘤标志物进行联合检测。

    在对肿瘤标志物结果进行分析时,须重视分析其他因素对检测结果的影响,特别要注意排除饮食、药物、诊疗操作、肝脏及肾脏疾病、炎症感染等其他非肿瘤的疾病状态等对于检测结果的影响。

    必须明确的是,对于各种肿瘤标志物,每例患者都有各自的基础水平。在治疗监测时,应注意将患者特定的"个体参考值"作为进一步治疗时的基础水平。每例患者肿瘤标志物水平相对于其个体参考值的动态变化才是至关重要的。将标志物在治疗前后的百分比变化作为诊断标准,比采用已建立的参考范围上限值作为诊断标准更敏感。

    肿瘤血液学检测新进展
    近年来,新一代测序技术(NGS)向我们明确展现了肿瘤异质性不仅存在于患者之间,也存在于同一患者的原发灶和转移病灶之间。在个体化医疗和精准医疗的时代,抗肿瘤诊疗已逐渐发展为针对特定患者的肿瘤遗传学特征精准地进行治疗。

    个体化医疗和精准医疗对肿瘤的血液学检测提出了更高的需求,而传统标志物已无法满足这些需求。随着分子生物学技术和免疫学技术的不断发展进步,新兴的肿瘤血液学检测方法和标志物应运而生。其中研究和应用最广泛的是循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤核酸(ctNA)的检测。

    CTC是指由实体肿瘤组织脱落并释放进入外周血循环的肿瘤细胞。目前CTC检测技术包括细胞检测体系(CELLSEARCH)、上皮免疫斑点法(EPISPOT)、上皮肿瘤细胞体积分离法(ISET)等。各种CTC的检测体系均主要包括外周血CTC的分离和纯化系统、CTC检测和鉴定系统两部分。

    大量临床研究已证实,患者CTC的基础数量水平可用于预测乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤等肿瘤患者的预后生存和治疗应答。在患者疗程中随访复查的CTC水平,则可为临床提供用药指导。此外,对于分离纯化得到的CTC进行肿瘤细胞DNA、RNA、蛋白质的提取和鉴定,有助于明确肿瘤转移病灶的生物学特征,从而展开针对转移灶而非原发灶的有效治疗。

    一些研究小组将患者的CTC进行体外扩增并进行药物敏感性实验,试验将包括乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、肺癌在内的多种CTC在体外进行短期(28天内)或长期(6~24个月)培养,以评估患者对化疗药物的疗效。还有部分试验将患者CTC移植于实验小鼠,构建患者特异性的转移癌实验动物模型,用以指导临床治疗。

    ctNA是肿瘤细胞分泌或凋亡和坏死后释放进入外周血循环的核酸。随着数字聚合酶链式反应(PCR)、测序等分子生物学技术的发展,新的检测平台的推出使ctNA的临床应用价值逐渐被重视。

    ctNA携带大量肿瘤相关的生物学及表观遗传学信息,且便于定量,因此ctNA水平较好地体现了肿瘤负荷量。乳腺癌、结直肠癌、肺癌等多种肿瘤的临床研究均证实ctNA与实体肿瘤灶的核酸分析存在较好一致性,包括KRAS、BRAF在内的核酸种类的检测能指导治疗方案的选择,通过对肿瘤负荷定量的测定能在早期提供肿瘤治疗应答的信息。

    新技术的临床应用所面临的挑战

    挑战
    虽然CTC和ctNA等新检测技术包含了巨大潜力,但目前要在临床上广泛推广这些新技术仍存在着不少挑战。

    对原发灶肿瘤敏感性不够
    相对于转移性肿瘤而言,无论CTC还是ctNA检测对于原发灶肿瘤早期诊断的敏感性均不够。目前尚无一种方法可以完全解决CTC检测假阳性或假阴性较高的问题。处于良性炎症状态的人群中有11%~19%可检测到循环上皮细胞,造成CTC检测假阳性。而发生上皮-间充质转化(EMT)的肿瘤细胞由于低表达上皮细胞标志物而被漏检。对于ctNA而言,不同的检测平台均存在较低信号背景噪声比的问题,影响分析敏感性。不断改进CTC和ctNA检测的技术平台,开发特异性的标志物是当务之急。

    检测的标准化和质量控制
    分子标志物检测的标准化和质量控制也是目前急需解决的难题。由于实验室间检测方法和检测平台的不同,分子标志物检测的差异从样本核酸提取的步骤就已开始形成。不同实验室的检测平台间最低检测限、方法灵敏度等性能相差甚远,给检测结果的比对分析造成困难。现有的分子检测技术本身在可重复性和准确性方面仍未能令人满意,例如NGS技术产生的读值错误,难以通过后续的片段拼接和数据分析消除,这使得分子标志物检测的质量控制尤为重要。

    需要大规模多中心临床试验验证
    目前许多CTC和ctNA的临床研究为100人以下的小样本研究,将这些研究结果进行推广时须首先考虑样本是否具有代表性的问题。分子标志物检测在不同类型肿瘤监测中的作用,尤其是具有临床诊断意义的截断值的选择,需要更多的大规模多中心临床试验进行验证。

    性价比不高
    血液学肿瘤标志物,尤其是分子标志物,临床推广前还须考虑其性价比。虽然分子技术的发展使检测费用逐渐下降,但是检测后的数据存储分析、结果解读、遗传咨询所涉及的成本费用均须纳入考虑。同时,肿瘤血液学检测是否能改善患者预后,还取决于现有的医疗手段对于检测结果阳性的患者是否有进一步的有效诊断和治疗措施。

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