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宫颈癌患者HPV检测的意义

    人乳头瘤状病毒(HPV)持续感染是宫颈癌及其癌前病变——宫颈上皮内瘤变(CIN)的主要病因。80%的女性一生中都会感染HPV病毒,通常病毒在6-8个月内会自然清除,仅25%会发生癌前病变。宫颈癌早期症状并不明显,发展过程中存在较长的、可逆转的癌前病变期。从一般的宫颈癌前病变发展为宫颈癌大约需要10年时间。如能在癌前病变阶段进行医学干预,宫颈癌治愈率可达98%。作为目前唯一病因明确的癌症,宫颈癌是唯一可以通过早期筛查、早期发现、彻底防治的癌症。因此,筛查仍是目前预防宫颈癌的关键。

美国宫颈癌筛查指南推荐:高风险HPV基因检测联合细胞学

   宫颈病变程度越重,高危HPV感染率越高。在CIN 1、CIN 2 、CIN 3患者中,HPV感染率分别为30%、55%和65%,而99.8%以上的宫颈癌患者体内能检测到HPV感染,HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌。因此,宫颈癌筛查的目的是要发现更多CIN2及更高级别病变,而非检测单纯的HPV病毒感染。

    2012年美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜检查与宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)建议,宫颈癌筛查的最佳策略是既能识别可能进展为浸润癌的癌前病变,又能避免对未必会有恶性进展的一过性HPV感染及其相应良性病变的探查和不必要治疗。

    目前,临床上常用的宫颈癌筛查方法共有四种:传统巴氏涂片(Pap)、醋酸碘涂抹试验(VIA/VILI)、液基细胞学检测(LBC)和人乳头瘤状病毒核酸检测(HPV DNA)。使用细胞学方法检测CIN2及更高级别病变时的敏感性较低,细胞学对于癌前病变不具有非常好的特异性,实验室间的结果差异大,且筛查间隔频繁,至少每2-3年就要进行检测。而高风险HPV基因检测对于检测CIN2及更高级别病变,比细胞学方法更加敏感,且实验室间结果可重复性增加。

    近年来,高风险HPV基因检测以其高灵敏度、快速、客观的特点,联合传统、经济的细胞学检测,成为宫颈癌筛查的最佳方案,并得到美国预防服务工作组(USPSTF)发布的2012年新版宫颈癌筛查指南,以及美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜检查与宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)联合发布的2012年新版宫颈癌筛查指南的推荐。目前,国际上将液基细胞学技术(LBC)和HPV联合检测作为宫颈癌早期筛查的最佳方案,阴性预测值可达99.9%。

    根据ACS/ASCCP/ASCP联合出台的宫颈癌筛查指南,对于小于21岁的人群,不建议进行筛查;21—29岁的人群,建议每3年一次的单独细胞学筛查;对于30—65岁的高风险人群,优先推荐每5年一次的HPV基因和细胞学联合筛查;大于65岁的人群,如果之前有合适的阴性筛查结果,可不筛查。

HPV16/18分型:有助于更好的对宫颈癌高风险人群进行风险分层管理

    根据来自世界各地的宫颈癌组织标本的研究发现,在世界卫生组织确认的与宫颈癌相关的14种高危型HPV中,HPV16/18型的感染率最高,达70%。我国一项横跨7个宫颈癌发病率不同地区的19家医院、共纳入1,244个病例的中国宫颈癌HPV型别分布(以医院为基础的)多中心研究证实,中国不同区域的宫颈癌及宫颈高度病变都是以感染HPV16和18为主,约85%左右的宫颈癌确诊病例属于这两种类型,且HPV16/18的感染率和致癌率都明显高于其他高危HPV型别。

    一项入组47,208名女性、持续5年的美国最大型的宫颈癌筛查临床研究——ATHENA研究发现:细胞学漏诊的癌前病变中,有1/3为HPV16和/或HPV18阳性。细胞学阴性但HPV16为阳性的女性,发生CIN2以上病变的风险为13.6%。细胞学阴性但HPV18为阳性的女性,发生CIN2以上病变的风险为7%。细胞学AS-CUS且高风险HPV阳性的女性发生CIN2及更高级别病变的风险,与HPV16和/或HPV18阳性但细胞学阴性的风险相当,应该立刻进行阴道镜检查。

    同时,ACS/ASCCP/ASCP观点也认为:HPV持续感染的女性有很大的危险发展为癌前病变;1—2年的HPV持续感染(特别是HPV16),在随后的几年极有可能被诊断为CIN3,甚至更严重;HPV16持续感染1—2年有20%—30%的风险在5年之后诊断出CIN3+。细胞学ASC-US且HPV16或18阳性者发生CIN3+的风险,是细胞学ASC-US/其它hrHPV阳性者的两倍。可见,感染HPV16/18的女性,不论是近期还是远期,进展为高度宫颈病变的风险都远远高于其它HPV型别阳性。

    基于此,2013年ASCCP新版指南更新了宫颈癌筛查流程,特别提出要对细胞学阴性、HPV阳性的30岁以上女性进行HPV16/18基因分型检测(见下图)。

    由于不同HPV亚型的致病性及预后的差异,对HPV16/18进行分型,将有助于更好地对高风险人群进行风险分层管理,及时发现细胞学正常结果中患CIN的高危人群,以及ASCUS结果中需要更密切随访的人群。而对于其它12种高风险HPV,近期发生CIN2以上病变的风险相对较低,无需进行基因分型。 ASCCP指南中明确指出:不应对16/18以外的HPV进行基因分型。

    此外,在鳞癌中,HPV16的感染率为62%,HPV18占8%。在腺癌中,HPV16的感染率为50%,HPV18占32%。可见,相比HPV18和其他高风险HPV型别,在鳞癌和腺癌中,HPV16的感染比例都较高。而就HPV18而言,其在腺癌中的感染较为普遍,且腺癌有逐渐增长趋势。

    新一代的cobas 4800 HPV DNA检测,具有经临床验证的判定标准,是目前唯一可以完成14种高风险HPV病毒株筛查,并同时对HPV16和18进行基因分型的全自动检测方法,已获得美国FDA、欧盟CE认证,并于2012年获得中国CFDA批准上市;其灵敏度高,检测通量高、重复性好,是目前进行HPV基因检测的较好方法,在大样本筛查中具有独特优势,有助于宫颈癌的风险分层,帮助临床更好的对宫颈癌患者进行分层管理。

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    宫颈癌患者HPV检测的意义

        人乳头瘤状病毒(HPV)持续感染是宫颈癌及其癌前病变——宫颈上皮内瘤变(CIN)的主要病因。80%的女性一生中都会感染HPV病毒,通常病毒在6-8个月内会自然清除,仅25%会发生癌前病变。宫颈癌早期症状并不明显,发展过程中存在较长的、可逆转的癌前病变期。从一般的宫颈癌前病变发展为宫颈癌大约需要10年时间。如能在癌前病变阶段进行医学干预,宫颈癌治愈率可达98%。作为目前唯一病因明确的癌症,宫颈癌是唯一可以通过早期筛查、早期发现、彻底防治的癌症。因此,筛查仍是目前预防宫颈癌的关键。

    美国宫颈癌筛查指南推荐:高风险HPV基因检测联合细胞学

       宫颈病变程度越重,高危HPV感染率越高。在CIN 1、CIN 2 、CIN 3患者中,HPV感染率分别为30%、55%和65%,而99.8%以上的宫颈癌患者体内能检测到HPV感染,HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌。因此,宫颈癌筛查的目的是要发现更多CIN2及更高级别病变,而非检测单纯的HPV病毒感染。

        2012年美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜检查与宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)建议,宫颈癌筛查的最佳策略是既能识别可能进展为浸润癌的癌前病变,又能避免对未必会有恶性进展的一过性HPV感染及其相应良性病变的探查和不必要治疗。

        目前,临床上常用的宫颈癌筛查方法共有四种:传统巴氏涂片(Pap)、醋酸碘涂抹试验(VIA/VILI)、液基细胞学检测(LBC)和人乳头瘤状病毒核酸检测(HPV DNA)。使用细胞学方法检测CIN2及更高级别病变时的敏感性较低,细胞学对于癌前病变不具有非常好的特异性,实验室间的结果差异大,且筛查间隔频繁,至少每2-3年就要进行检测。而高风险HPV基因检测对于检测CIN2及更高级别病变,比细胞学方法更加敏感,且实验室间结果可重复性增加。

        近年来,高风险HPV基因检测以其高灵敏度、快速、客观的特点,联合传统、经济的细胞学检测,成为宫颈癌筛查的最佳方案,并得到美国预防服务工作组(USPSTF)发布的2012年新版宫颈癌筛查指南,以及美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜检查与宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)联合发布的2012年新版宫颈癌筛查指南的推荐。目前,国际上将液基细胞学技术(LBC)和HPV联合检测作为宫颈癌早期筛查的最佳方案,阴性预测值可达99.9%。

        根据ACS/ASCCP/ASCP联合出台的宫颈癌筛查指南,对于小于21岁的人群,不建议进行筛查;21—29岁的人群,建议每3年一次的单独细胞学筛查;对于30—65岁的高风险人群,优先推荐每5年一次的HPV基因和细胞学联合筛查;大于65岁的人群,如果之前有合适的阴性筛查结果,可不筛查。

    HPV16/18分型:有助于更好的对宫颈癌高风险人群进行风险分层管理

        根据来自世界各地的宫颈癌组织标本的研究发现,在世界卫生组织确认的与宫颈癌相关的14种高危型HPV中,HPV16/18型的感染率最高,达70%。我国一项横跨7个宫颈癌发病率不同地区的19家医院、共纳入1,244个病例的中国宫颈癌HPV型别分布(以医院为基础的)多中心研究证实,中国不同区域的宫颈癌及宫颈高度病变都是以感染HPV16和18为主,约85%左右的宫颈癌确诊病例属于这两种类型,且HPV16/18的感染率和致癌率都明显高于其他高危HPV型别。

        一项入组47,208名女性、持续5年的美国最大型的宫颈癌筛查临床研究——ATHENA研究发现:细胞学漏诊的癌前病变中,有1/3为HPV16和/或HPV18阳性。细胞学阴性但HPV16为阳性的女性,发生CIN2以上病变的风险为13.6%。细胞学阴性但HPV18为阳性的女性,发生CIN2以上病变的风险为7%。细胞学AS-CUS且高风险HPV阳性的女性发生CIN2及更高级别病变的风险,与HPV16和/或HPV18阳性但细胞学阴性的风险相当,应该立刻进行阴道镜检查。

        同时,ACS/ASCCP/ASCP观点也认为:HPV持续感染的女性有很大的危险发展为癌前病变;1—2年的HPV持续感染(特别是HPV16),在随后的几年极有可能被诊断为CIN3,甚至更严重;HPV16持续感染1—2年有20%—30%的风险在5年之后诊断出CIN3+。细胞学ASC-US且HPV16或18阳性者发生CIN3+的风险,是细胞学ASC-US/其它hrHPV阳性者的两倍。可见,感染HPV16/18的女性,不论是近期还是远期,进展为高度宫颈病变的风险都远远高于其它HPV型别阳性。

        基于此,2013年ASCCP新版指南更新了宫颈癌筛查流程,特别提出要对细胞学阴性、HPV阳性的30岁以上女性进行HPV16/18基因分型检测(见下图)。

        由于不同HPV亚型的致病性及预后的差异,对HPV16/18进行分型,将有助于更好地对高风险人群进行风险分层管理,及时发现细胞学正常结果中患CIN的高危人群,以及ASCUS结果中需要更密切随访的人群。而对于其它12种高风险HPV,近期发生CIN2以上病变的风险相对较低,无需进行基因分型。 ASCCP指南中明确指出:不应对16/18以外的HPV进行基因分型。

        此外,在鳞癌中,HPV16的感染率为62%,HPV18占8%。在腺癌中,HPV16的感染率为50%,HPV18占32%。可见,相比HPV18和其他高风险HPV型别,在鳞癌和腺癌中,HPV16的感染比例都较高。而就HPV18而言,其在腺癌中的感染较为普遍,且腺癌有逐渐增长趋势。

        新一代的cobas 4800 HPV DNA检测,具有经临床验证的判定标准,是目前唯一可以完成14种高风险HPV病毒株筛查,并同时对HPV16和18进行基因分型的全自动检测方法,已获得美国FDA、欧盟CE认证,并于2012年获得中国CFDA批准上市;其灵敏度高,检测通量高、重复性好,是目前进行HPV基因检测的较好方法,在大样本筛查中具有独特优势,有助于宫颈癌的风险分层,帮助临床更好的对宫颈癌患者进行分层管理。