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小样本、高精度 一种新型疾病早筛技术“横空出世”

导语:精准医疗研究中,生物标志物(Biomarker)是最直接快速有效的诊断手段,其筛选与获得可在疾病诊断、发展、治疗及疗效监测等方面发挥重要作用。寻找和发现有价值的生物标志物已成为目前研究的重要热点,国际上也将生物标志物的发现与应用列入较高的战略地位。2016年,美国国家癌症研究所(NCI)拨款550万美元资助多家实验室,以加快生物标志物的研究和开发,加速乳腺癌、前列腺癌、肺癌、泌尿生殖器官癌等重大疾病的临床应用。然而尴尬地是,虽然已发现和定义了大量生物标志物,但只有小部分被证实具有临床意义。所以需要研究者换种思维,挖掘全新标志物,以更好地诊断疾病,甚至预测疾病。


2017年5月20日,在中国人民解放军海军总医院主办的“生物标志物与液体活检论坛”上,中国科学院上海生命科学研究院陈洛南教授,分享了基于动态网络标志物检测“未病”的创新理论,通过关联分析,构建动态网络,区分人体健康和疾病前的不同状态,有助于疾病的早期筛查和诊断。贝壳社(iBio4P)作为媒体支持全程参与论坛。

只测3个基因 乳腺癌诊断准精度高达96%

目前人们在基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学中,对样本进行了大量测序并获得各种基因数据和其他高纬数据,然而这些样本值都是基于一个时间点,一个状态下的绝对值,随着时间和条件变化,这些数值可能发生变化,所以并不是很好的表征特征的稳定分析值。

文献报道,疾病的发生发展并非一个细胞、一个基因或一个蛋白的功能异常,而是一群相关性分子或网络相互作用的结果,比如基因的调控网络,当某基因发生突变时,调控关系就消失了,所以需要在网络中,研究该基因和其他相关生物标志物的交互作用,这就提出网络生物标志物的概念,由于它考虑到生物分子间的联系,所以比传统疾病检测方法更准确。实际上,这种交互网络并不局限于基因调节网络,也包含蛋白交互网络、RNA网络、信号通路网络和代谢网络等。

陈洛南教授提出,检测一个样本,甚至是单个细胞,也能构建网络诊断疾病。举例说明,先为N个正常样本测量数据,通过生物软件做出一个包含若干基因和若干条映射关系的标准网络。类似方法,将疾病样本和N个正常样本一起,对N+1个样本再构建新的相关性网络,用新网络和标准网络进行对比,研究两者间差异,就得出疾病的网络标志物。所以在原先对照基础上,只要有一个新样本,对它重做一次参照物映射,就可以得到一个新网络。该相关性数据稳定,不会随着状态或条件发生变化。陈洛南教授说,“联想到傅里叶变换,一个随着时间不断变化的东西,一旦变化到频域空间,就显示出非常稳定的特征,在频域空间进行分析,就得到非常重要的信息。”

以乳腺癌实验为例,对50个正常样本构建参照物网络,再对1000个实验样本分别进行映射,虽然都是乳腺癌疾病,但每个人的网络特征都不同,最后发现在96%的疾病样本网络中,有3个基因的表达全部上调。这表明,对个体只测量3个基因表达量,变换成网络再分析,检测精度可达96%,所以从网络层面能找到更强的关联性。该理论在肾癌、胃癌、脑癌中都有相关实验验证。

论坛上,陈洛南教授阐述理论的重要意义,首先对单个细胞的测序结果能做分析,实现单个样本的网络分析;不用做基因差异性表达分析,即可发现疾病关键基因或驱动基因;有望代替生物标志物,形成精准医疗领域新的网络标志物。“从网络层面能诊断疾病,我想把所有医学上的生物标志物,都换成网络标志物,由医生来择优选择采用哪一类,我相信比分子标志物更好。”

动态网络标志物疾病爆发前的早筛

上述的静态网络标志物能诊断疾病,而动态网络标志物(dynamical network biomarker,DNB)能用于疾病早期诊断和筛查。对此,陈洛南教授提出对疾病前兆——未病做定量诊断。

疾病的发生发展是从正常状态缓慢变化到快速恶化的过程,由内因外因的共同参与,内因有随机突变的累积,外因有PM2.5,食物,情绪等各种因素。

他认为,传统生物标志物能静态地研究疾病样本和对照之间的差异,但在非线性和动态的疾病发展过程中就不再重要。许多复杂生物过程存在一种普遍临界现象,即由一个相对稳定状态,经过一个临界点后在很短的时间内快速地进入另一个稳定状态。如许多复杂疾病的恶性转化就是这样的一种普遍现象,从正常状态进一步发展,经历快速不可逆的关键节点,也是临界点,最后发生疾病。

《黄帝内经》记载“上医治未病,中医治愈病,下医治已病”,古人两千年前就提出未病概念,但一直无法定量判断。陈洛南教授表示,根据数学理论,一个人测量三次样本,就能得出是否处于临界状态,但从统计学上讲,需要测五个以上样本。所以,现代医学是一年体检一次,体检一次的结果是告诉你是否得病,但要想知道是不是要得病,一年需要体检至少五次,数学上是只需三次。

他进一步解释,判断一个人是否处于疾病临界状态的标准,必须同时满足以下三个条件:第一,在相关性数据网络中,临界时关系会发生奇特变化,一些基因或蛋白相关性极具升高;第二,和其他分子相比,一些分子的相关性临界时全部消失;第三,一群分子会不一样,一会高一会低,出现很大波动;这表明样本已经到了临界状态,进一步发生发展就会演变为疾病。

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该理论已在肺损伤、肝癌的癌前转移、糖尿病等实验研究中都得到证实,均发现了信号很强的临界状态,表明临界点是确实存在的。

陈洛南教授指出,DNB有诸多优点,首先,不需要建立任何模型,是一个model-free的方法;第二,DNB可以在小样本条件下获得疾病突变前的预警信号;第三,是突破稳定状态,首先进入疾病状态的主导分子群或生物分子的子网络,能主导疾病发展,而不是受疾病影响的分子群,所以具有重要生物学意义。“所以是DNB推动疾病过程,最终由下游差异基因实现生物功能。”

陈洛南教授介绍,实际上临界理论在社会、经济学、生态学中都有广泛的预测应用。著名的例子有股市中的羊群效应;网络传播学中引爆热点;通过银行现金流预测纽约市场崩盘;云南洱海富养状态,预测藻类繁衍成灾等等。

今年4月,Nature杂志发文,题目是捕捉癌症临界点正成为新热点(Hunt for cancer ‘tipping point’ heats up),表明该理论在国际上越发得到认可。“去年在一次答辩时,还有专家质疑这个理论是算命。但今年已成为新的热点,在药物反应方面也有DNB的应用,现在没有人说是算命了,临界点研究将成为癌症研究的下一个大方向。”陈洛南教授说。


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    小样本、高精度 一种新型疾病早筛技术“横空出世”

    导语:精准医疗研究中,生物标志物(Biomarker)是最直接快速有效的诊断手段,其筛选与获得可在疾病诊断、发展、治疗及疗效监测等方面发挥重要作用。寻找和发现有价值的生物标志物已成为目前研究的重要热点,国际上也将生物标志物的发现与应用列入较高的战略地位。2016年,美国国家癌症研究所(NCI)拨款550万美元资助多家实验室,以加快生物标志物的研究和开发,加速乳腺癌、前列腺癌、肺癌、泌尿生殖器官癌等重大疾病的临床应用。然而尴尬地是,虽然已发现和定义了大量生物标志物,但只有小部分被证实具有临床意义。所以需要研究者换种思维,挖掘全新标志物,以更好地诊断疾病,甚至预测疾病。


    2017年5月20日,在中国人民解放军海军总医院主办的“生物标志物与液体活检论坛”上,中国科学院上海生命科学研究院陈洛南教授,分享了基于动态网络标志物检测“未病”的创新理论,通过关联分析,构建动态网络,区分人体健康和疾病前的不同状态,有助于疾病的早期筛查和诊断。贝壳社(iBio4P)作为媒体支持全程参与论坛。

    只测3个基因 乳腺癌诊断准精度高达96%

    目前人们在基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学中,对样本进行了大量测序并获得各种基因数据和其他高纬数据,然而这些样本值都是基于一个时间点,一个状态下的绝对值,随着时间和条件变化,这些数值可能发生变化,所以并不是很好的表征特征的稳定分析值。

    文献报道,疾病的发生发展并非一个细胞、一个基因或一个蛋白的功能异常,而是一群相关性分子或网络相互作用的结果,比如基因的调控网络,当某基因发生突变时,调控关系就消失了,所以需要在网络中,研究该基因和其他相关生物标志物的交互作用,这就提出网络生物标志物的概念,由于它考虑到生物分子间的联系,所以比传统疾病检测方法更准确。实际上,这种交互网络并不局限于基因调节网络,也包含蛋白交互网络、RNA网络、信号通路网络和代谢网络等。

    陈洛南教授提出,检测一个样本,甚至是单个细胞,也能构建网络诊断疾病。举例说明,先为N个正常样本测量数据,通过生物软件做出一个包含若干基因和若干条映射关系的标准网络。类似方法,将疾病样本和N个正常样本一起,对N+1个样本再构建新的相关性网络,用新网络和标准网络进行对比,研究两者间差异,就得出疾病的网络标志物。所以在原先对照基础上,只要有一个新样本,对它重做一次参照物映射,就可以得到一个新网络。该相关性数据稳定,不会随着状态或条件发生变化。陈洛南教授说,“联想到傅里叶变换,一个随着时间不断变化的东西,一旦变化到频域空间,就显示出非常稳定的特征,在频域空间进行分析,就得到非常重要的信息。”

    以乳腺癌实验为例,对50个正常样本构建参照物网络,再对1000个实验样本分别进行映射,虽然都是乳腺癌疾病,但每个人的网络特征都不同,最后发现在96%的疾病样本网络中,有3个基因的表达全部上调。这表明,对个体只测量3个基因表达量,变换成网络再分析,检测精度可达96%,所以从网络层面能找到更强的关联性。该理论在肾癌、胃癌、脑癌中都有相关实验验证。

    论坛上,陈洛南教授阐述理论的重要意义,首先对单个细胞的测序结果能做分析,实现单个样本的网络分析;不用做基因差异性表达分析,即可发现疾病关键基因或驱动基因;有望代替生物标志物,形成精准医疗领域新的网络标志物。“从网络层面能诊断疾病,我想把所有医学上的生物标志物,都换成网络标志物,由医生来择优选择采用哪一类,我相信比分子标志物更好。”

    动态网络标志物疾病爆发前的早筛

    上述的静态网络标志物能诊断疾病,而动态网络标志物(dynamical network biomarker,DNB)能用于疾病早期诊断和筛查。对此,陈洛南教授提出对疾病前兆——未病做定量诊断。

    疾病的发生发展是从正常状态缓慢变化到快速恶化的过程,由内因外因的共同参与,内因有随机突变的累积,外因有PM2.5,食物,情绪等各种因素。

    他认为,传统生物标志物能静态地研究疾病样本和对照之间的差异,但在非线性和动态的疾病发展过程中就不再重要。许多复杂生物过程存在一种普遍临界现象,即由一个相对稳定状态,经过一个临界点后在很短的时间内快速地进入另一个稳定状态。如许多复杂疾病的恶性转化就是这样的一种普遍现象,从正常状态进一步发展,经历快速不可逆的关键节点,也是临界点,最后发生疾病。

    《黄帝内经》记载“上医治未病,中医治愈病,下医治已病”,古人两千年前就提出未病概念,但一直无法定量判断。陈洛南教授表示,根据数学理论,一个人测量三次样本,就能得出是否处于临界状态,但从统计学上讲,需要测五个以上样本。所以,现代医学是一年体检一次,体检一次的结果是告诉你是否得病,但要想知道是不是要得病,一年需要体检至少五次,数学上是只需三次。

    他进一步解释,判断一个人是否处于疾病临界状态的标准,必须同时满足以下三个条件:第一,在相关性数据网络中,临界时关系会发生奇特变化,一些基因或蛋白相关性极具升高;第二,和其他分子相比,一些分子的相关性临界时全部消失;第三,一群分子会不一样,一会高一会低,出现很大波动;这表明样本已经到了临界状态,进一步发生发展就会演变为疾病。

    28150873666189175909.jpg

    该理论已在肺损伤、肝癌的癌前转移、糖尿病等实验研究中都得到证实,均发现了信号很强的临界状态,表明临界点是确实存在的。

    陈洛南教授指出,DNB有诸多优点,首先,不需要建立任何模型,是一个model-free的方法;第二,DNB可以在小样本条件下获得疾病突变前的预警信号;第三,是突破稳定状态,首先进入疾病状态的主导分子群或生物分子的子网络,能主导疾病发展,而不是受疾病影响的分子群,所以具有重要生物学意义。“所以是DNB推动疾病过程,最终由下游差异基因实现生物功能。”

    陈洛南教授介绍,实际上临界理论在社会、经济学、生态学中都有广泛的预测应用。著名的例子有股市中的羊群效应;网络传播学中引爆热点;通过银行现金流预测纽约市场崩盘;云南洱海富养状态,预测藻类繁衍成灾等等。

    今年4月,Nature杂志发文,题目是捕捉癌症临界点正成为新热点(Hunt for cancer ‘tipping point’ heats up),表明该理论在国际上越发得到认可。“去年在一次答辩时,还有专家质疑这个理论是算命。但今年已成为新的热点,在药物反应方面也有DNB的应用,现在没有人说是算命了,临界点研究将成为癌症研究的下一个大方向。”陈洛南教授说。