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血清肿瘤标志物PSA检测助力前列腺癌有效管理

自1979年前列腺特异性抗原(PSA)从前列腺组织内分离并提纯,且于1986年首次应用于临床后,血清肿瘤标志物PSA已逐渐成为颇具临床价值的前列腺癌检测指标。30余年来,其在前列腺癌早期筛查、风险分层、诊疗和预后评估中的应用越来越广泛。  

合理应用PSA检测辅助前列腺癌诊断与风险评估    
作为人类组织激肽释放酶基因家族中的一员,PSA是由前列腺上皮细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶。但PSA并非前列腺组织特异性,其在良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎和前列腺癌等前列腺疾病,以及其他非前列腺组织中也均可分泌产生。研究发现,在女性的胎儿羊水、支气管肺泡灌洗液、乳腺囊肿、乳汁和卵巢囊肿等部分体液中同样可检测到PSA,且在女性血清中,PSA处于非常低的浓度水平。PSA在血清中主要存在结合与非结合两种形式,血液中绝大多数PSA与多种内源性蛋白酶抑制剂相结合形成复合PSA,如与α1-抗糜蛋白酶(ACT)结合构成PSA-ACT,这是血清中复合PSA的主要构成形式,也是目前免疫学方法能检测到的主要成分,因其他几种结合形式的抗原决定簇被人α-2巨球蛋白所掩蔽,不能为PSA检测抗体所识别。剩余少部分PSA在血清中处于游离状态,成为游离PSA(fPSA)。因此,临床检测的总PSA(tPSA)事实上仅是fPSA与PSA-ACT。  

tPSA和fPSA在血清中的半衰期只有几个小时,且随着时间的推移,稳定性下降,尤其是fPSA相较更不稳定,因此,PSA标志物的实验室检测必须注意样本保存以保持PSA的稳定性。欧洲肿瘤标志物组织(EGTM)明确提出了实验室检测中样本保存的推荐操作方法。用于肿瘤标志物检测的血液标本,应在采集后3小时内离心分离血清,并根据进行检测的时间,选择正确保存条件。对于tPSA而言,其在2-8℃下可维持5天短时间稳定,在-20℃以下可保存6个月;而对于fPSA,拟放置24小时内检测的标本应保存在冷藏温度以防PSA降解,如标本分析需延迟超过24小时,需至少在-20℃下冷冻保存,而长期保存的样本最好储存于-70℃以下。目前,临床正在研究tPSA与fPSA在血浆中的稳定性,初步结果显示它们可在2-8℃中稳定保存60小时。 

世界卫生组织(WHO)于1999年发布的PSA校准方法(WHO 96/670)将截断(cut-off)值定为3.1ng/ml,一般超过10ng/ml就要考虑罹患前列腺癌的可能。但研究发现,因血清PSA浓度在前列腺增生和前列腺炎中均有升高,前列腺良性疾病与前列腺癌在2-10ng/ml时有交叉情况,由此存在很高比例的假阴性和假阳性结果。若假阴性出现在2-4ng/ml,可导致15%癌症漏检;当假阳性在4-10ng/ml出现时,被认为是判断前列腺癌的灰区,65%的良性疾病会被错判为癌症。此时,可通过结合fPSA计算游离前列腺指数(%fPSA),以提高前列腺癌检出率。在tPSA水平为4-10ng/mL的患者中,以%fPSA作为标准可减少35%不必要的活检,且前列腺癌检出敏感性可达94%。此外,因PSA与雄激素水平调节密切相关,在前列腺增生的治疗中使用5-α还原酶抑制剂等抗雄激素治疗可降低PSA 40%-50%的浓度,且治疗结束后其影响时间最多可保持六个月,但不影响f/tPSA指标,对于这些患者的PSA水平评估需做相应调整。

除了辅助诊断外,前列腺癌应根据血清PSA联合Gleason评分和临床分期分为低、中、高三个风险等级,以指导预后和治疗。Gleason评分由国际泌尿病理协会于2005年颁布,目前已成为前列腺癌病理分级标准。通过Gleason评分形成癌组织分级常数,其波动范围为2-10分,2分提示侵袭性最小,10分侵袭性最强。当Gleason评分≤6且PSA<10ng/ml及临床分期≤T2a时,判断为低危;若Gleason评分≤7或PSA为10-20ng/ml或临床分期≤T2b,则属于中危组;如Gleason评分>7或PSA>20ng/ml或临床分期为T2c,说明为高危组。

主动监测成为国际PSA诊疗指南推荐的保守治疗策略   
目前,国际上EGTM、欧洲泌尿外科学会(EAU)、美国临床生物化学学会(NACB)、美国泌尿外科协会(AUA)等组织均发布了前列腺癌的相关指南,以指导临床诊疗。美国癌症协会(ACS)推荐医生每年对所有50岁以上的男性进行PSA检测和直肠指检(DRE),尤其是有非洲裔血统和有前列腺癌家族史的65岁以下高危男性,则需从45岁开始每年进行两项检测;而对于家庭诸多成员都有罹患前列腺癌家族史的超高危男性,则需从40岁开始每年进行两项检测。当PSA水平<2.5ng/ml时,仅需要每2年复检一次,但若高于2.5ng/ml,则须每年都进行复检。而对预计生存期低于10年的患者,筛查益处不大。     

此外,Molina教授介绍了一项覆盖欧洲八个国家、入组50-74岁男性人群的欧洲前列腺癌随机筛查研究(ERSPC)。该研究将人群随机分为定期进行PSA筛查组与不限定是否进行PSA检查的对照组,筛查组进行PSA检查的间隔为4年,以统计核心年龄段为55-69岁受试者的前列腺癌死亡率。结果发现,随访至第9年时,核心年龄段定期筛查组与对照组的前列腺癌死亡率之比为0.85;随访至第11年时,比值为0.78。近期,在《柳叶刀》杂志上公布的13年随访结果显示,在55-69岁男性中,PSA筛查使前列腺癌死亡率下降了21%,而且与随访9年和11年的结果相比,这种获益呈增长趋势。  

尽管如此,EGTM指南指出PSA筛查也存在潜在伤害,包括过度诊断和随之而来的过度治疗。对其缺陷和对死亡率降低的进一步量化评估仍是决定人群是否进行PSA筛查的先决条件。为降低临床诊断为低级别风险前列腺癌患者过度治疗的比率,采取定期DRE、PSA检测以及定期活检等手段的主动监测成为当前保守治疗的主要策略,低风险组患者可以选择观察等待病情进展情况而延迟干预治疗方案。EAU 2011年指南建议了进行主动监测的患者指征,主要包括临床分期T1-T2分化良好的前列腺癌患者,Gleason评分≤6、PSA<10 ng/ml、阳性活检数≤3或每条穿刺标本肿瘤≤50%的低危患者。  

Molina教授表示:"在筛查前,建议医生和患者讨论检测项目的选择、益处和可能的副作用,以便患者根据情况做出自己的选择,对有早期诊断要求的人群不应拒绝进行PSA筛查。"

然而,由于tPSA检测方法多样,不同厂商试剂、不同检测方法之间差异水平达10%-40%。Molina教授指出:"PSA检测方法的不一致使其价值长久存在争议。由于不同检测方法产生的结果不同,PSA就会失去其在诊断和预后方面的重要价值。"为提高PSA检测的特异性、增强PSA应用价值,临床医生需结合年龄特异性参考范围、PSA抗原密度(PSA/D)、速率(PSAV)、游离与总PSA比(f/t)、外周带PSA(PSA-TZD)检测等附加指标综合判断。

虽然当前不同的PSA检测方法之间差异仍较大,但随着诊断技术的改进,PSA检测精准度正在不断提高。

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游客2016-10-11 11:27:41

测试

    血清肿瘤标志物PSA检测助力前列腺癌有效管理

    自1979年前列腺特异性抗原(PSA)从前列腺组织内分离并提纯,且于1986年首次应用于临床后,血清肿瘤标志物PSA已逐渐成为颇具临床价值的前列腺癌检测指标。30余年来,其在前列腺癌早期筛查、风险分层、诊疗和预后评估中的应用越来越广泛。  

    合理应用PSA检测辅助前列腺癌诊断与风险评估    
    作为人类组织激肽释放酶基因家族中的一员,PSA是由前列腺上皮细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶。但PSA并非前列腺组织特异性,其在良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎和前列腺癌等前列腺疾病,以及其他非前列腺组织中也均可分泌产生。研究发现,在女性的胎儿羊水、支气管肺泡灌洗液、乳腺囊肿、乳汁和卵巢囊肿等部分体液中同样可检测到PSA,且在女性血清中,PSA处于非常低的浓度水平。PSA在血清中主要存在结合与非结合两种形式,血液中绝大多数PSA与多种内源性蛋白酶抑制剂相结合形成复合PSA,如与α1-抗糜蛋白酶(ACT)结合构成PSA-ACT,这是血清中复合PSA的主要构成形式,也是目前免疫学方法能检测到的主要成分,因其他几种结合形式的抗原决定簇被人α-2巨球蛋白所掩蔽,不能为PSA检测抗体所识别。剩余少部分PSA在血清中处于游离状态,成为游离PSA(fPSA)。因此,临床检测的总PSA(tPSA)事实上仅是fPSA与PSA-ACT。  

    tPSA和fPSA在血清中的半衰期只有几个小时,且随着时间的推移,稳定性下降,尤其是fPSA相较更不稳定,因此,PSA标志物的实验室检测必须注意样本保存以保持PSA的稳定性。欧洲肿瘤标志物组织(EGTM)明确提出了实验室检测中样本保存的推荐操作方法。用于肿瘤标志物检测的血液标本,应在采集后3小时内离心分离血清,并根据进行检测的时间,选择正确保存条件。对于tPSA而言,其在2-8℃下可维持5天短时间稳定,在-20℃以下可保存6个月;而对于fPSA,拟放置24小时内检测的标本应保存在冷藏温度以防PSA降解,如标本分析需延迟超过24小时,需至少在-20℃下冷冻保存,而长期保存的样本最好储存于-70℃以下。目前,临床正在研究tPSA与fPSA在血浆中的稳定性,初步结果显示它们可在2-8℃中稳定保存60小时。 

    世界卫生组织(WHO)于1999年发布的PSA校准方法(WHO 96/670)将截断(cut-off)值定为3.1ng/ml,一般超过10ng/ml就要考虑罹患前列腺癌的可能。但研究发现,因血清PSA浓度在前列腺增生和前列腺炎中均有升高,前列腺良性疾病与前列腺癌在2-10ng/ml时有交叉情况,由此存在很高比例的假阴性和假阳性结果。若假阴性出现在2-4ng/ml,可导致15%癌症漏检;当假阳性在4-10ng/ml出现时,被认为是判断前列腺癌的灰区,65%的良性疾病会被错判为癌症。此时,可通过结合fPSA计算游离前列腺指数(%fPSA),以提高前列腺癌检出率。在tPSA水平为4-10ng/mL的患者中,以%fPSA作为标准可减少35%不必要的活检,且前列腺癌检出敏感性可达94%。此外,因PSA与雄激素水平调节密切相关,在前列腺增生的治疗中使用5-α还原酶抑制剂等抗雄激素治疗可降低PSA 40%-50%的浓度,且治疗结束后其影响时间最多可保持六个月,但不影响f/tPSA指标,对于这些患者的PSA水平评估需做相应调整。

    除了辅助诊断外,前列腺癌应根据血清PSA联合Gleason评分和临床分期分为低、中、高三个风险等级,以指导预后和治疗。Gleason评分由国际泌尿病理协会于2005年颁布,目前已成为前列腺癌病理分级标准。通过Gleason评分形成癌组织分级常数,其波动范围为2-10分,2分提示侵袭性最小,10分侵袭性最强。当Gleason评分≤6且PSA<10ng/ml及临床分期≤T2a时,判断为低危;若Gleason评分≤7或PSA为10-20ng/ml或临床分期≤T2b,则属于中危组;如Gleason评分>7或PSA>20ng/ml或临床分期为T2c,说明为高危组。

    主动监测成为国际PSA诊疗指南推荐的保守治疗策略   
    目前,国际上EGTM、欧洲泌尿外科学会(EAU)、美国临床生物化学学会(NACB)、美国泌尿外科协会(AUA)等组织均发布了前列腺癌的相关指南,以指导临床诊疗。美国癌症协会(ACS)推荐医生每年对所有50岁以上的男性进行PSA检测和直肠指检(DRE),尤其是有非洲裔血统和有前列腺癌家族史的65岁以下高危男性,则需从45岁开始每年进行两项检测;而对于家庭诸多成员都有罹患前列腺癌家族史的超高危男性,则需从40岁开始每年进行两项检测。当PSA水平<2.5ng/ml时,仅需要每2年复检一次,但若高于2.5ng/ml,则须每年都进行复检。而对预计生存期低于10年的患者,筛查益处不大。     

    此外,Molina教授介绍了一项覆盖欧洲八个国家、入组50-74岁男性人群的欧洲前列腺癌随机筛查研究(ERSPC)。该研究将人群随机分为定期进行PSA筛查组与不限定是否进行PSA检查的对照组,筛查组进行PSA检查的间隔为4年,以统计核心年龄段为55-69岁受试者的前列腺癌死亡率。结果发现,随访至第9年时,核心年龄段定期筛查组与对照组的前列腺癌死亡率之比为0.85;随访至第11年时,比值为0.78。近期,在《柳叶刀》杂志上公布的13年随访结果显示,在55-69岁男性中,PSA筛查使前列腺癌死亡率下降了21%,而且与随访9年和11年的结果相比,这种获益呈增长趋势。  

    尽管如此,EGTM指南指出PSA筛查也存在潜在伤害,包括过度诊断和随之而来的过度治疗。对其缺陷和对死亡率降低的进一步量化评估仍是决定人群是否进行PSA筛查的先决条件。为降低临床诊断为低级别风险前列腺癌患者过度治疗的比率,采取定期DRE、PSA检测以及定期活检等手段的主动监测成为当前保守治疗的主要策略,低风险组患者可以选择观察等待病情进展情况而延迟干预治疗方案。EAU 2011年指南建议了进行主动监测的患者指征,主要包括临床分期T1-T2分化良好的前列腺癌患者,Gleason评分≤6、PSA<10 ng/ml、阳性活检数≤3或每条穿刺标本肿瘤≤50%的低危患者。  

    Molina教授表示:"在筛查前,建议医生和患者讨论检测项目的选择、益处和可能的副作用,以便患者根据情况做出自己的选择,对有早期诊断要求的人群不应拒绝进行PSA筛查。"

    然而,由于tPSA检测方法多样,不同厂商试剂、不同检测方法之间差异水平达10%-40%。Molina教授指出:"PSA检测方法的不一致使其价值长久存在争议。由于不同检测方法产生的结果不同,PSA就会失去其在诊断和预后方面的重要价值。"为提高PSA检测的特异性、增强PSA应用价值,临床医生需结合年龄特异性参考范围、PSA抗原密度(PSA/D)、速率(PSAV)、游离与总PSA比(f/t)、外周带PSA(PSA-TZD)检测等附加指标综合判断。

    虽然当前不同的PSA检测方法之间差异仍较大,但随着诊断技术的改进,PSA检测精准度正在不断提高。