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阿尔茨海默症研究进展(药物篇,下)

在研项目:中枢神经系统疾病(阿尔茨海默症和帕金森病)药物研发包括靶点化药以及上市化学药和中药的二次开发。


续上文。

3.胰岛素和胰岛素信号传导系统

胰岛素的脱敏,II型糖尿病和代谢病是AD易感因素。胰岛素可能保护Aβ毒性,胰岛素缺乏或功能低下跟Tau病变,炎症和AD的其他病变都有关联。一个小规模的临床试验在健康人中发现鼻腔吸入的胰岛素可以增强记忆。目前除了上面提到的低剂量糖尿病药物匹格列酮,还有几个进行中的胰岛素AD临床试验。其中南加州大学和美国老年所,AD药物研究所及维克森林大学合作在2013年9月在240个aMCI或轻度AD病人中进行的胰岛素(鼻腔给药)2/3期临床规模较大,预计于2017年2月完成。


4.其他-免疫,神经,炎症,抗氧化,5-HT6和新靶点

近年来随着Aβ假说药物临床试验的失败,涌现出越来越多的新颖靶点(表四-六),包括老药新用和被以为有抗炎症或氧化的功能性食品(表四),其中好多药物已经进入2/3期临床阶段(表五)。表六列举了1期临床和预临床阶段的研发药物和项目。

上市药二次开发目前在研产品包括机制广泛,2019-2020年左右包括胰岛素,匹格列酮(pioglitazone)的大型预防试验(TOMORROW)和ALZT-OP1的三期临床都会完成,期待有突破。


前面提到的大药企聚焦在淀粉性蛋白病变的假说的危害在于非大药企出资的临床试验都很难有规模,而且小公司的临床研发经验跟大药企没有可比性。另外,淀粉性蛋白病变的聚焦导致没有更多新药获批,目前批准药之外的联合用药临床试验也没法开展。目前在研的AD药物超过1000人的三期临床基本上都是大药企在做, 唯一的例外是一个资本运作高手成立的Roxvant的两个5HT6拮抗剂RVT-101的三期临床(表五)。虽然灵北最近宣布其5HT6拮抗剂idalopirdine的大型三期临床失败,希望那是因为idalopirdine剂量和临床设计问题而不是靶点本身。 Roxvant的第一个三期临床今年年底完成。

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表四:上市药和保健品二次开发

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表五:2-3期临床AD在研药物


我们看好的新颖靶点包括:

(1)神经免疫和炎症。胶质细胞、星形胶质细胞在AD 发病中的重要性日日受到重视,并且引发出很多新颖、已成药和可成药靶点;


(2)表观遗传调控。组蛋白密码(Histone code)假说已经形成多年,大量研究表明组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)在认知学习中起重要作用。Oryzon的ORY-2001是第一个进入神经退行性疾病临床的表观遗传药物,2016年开始临床试验 (表六)。Rodin的HDAC2和Regenacy的HDAC1/2, HDAC6项目都已经取得很大进展。Rodin2016年跟百健签署了最高可以多大4.85亿的合作协议。Regenacy是Acetylon的HDAC肿瘤项目被新基(Celgene)收购后新成立的聚焦HDAC抑制剂在神经退行性疾病的公司(表六);


(3)影响神经环路(neural circuit)的靶点。此类靶点如磷酸二酯酶(PDE)通常不针对AD, 而是通过影响一个进化过程中共享的比喻记忆形成机制起作用。PDE4抑制剂是研究在增强记忆领域研究较多的一个靶点。Dart 神经科学的HT-0712在2005年进入临床,2015年在119个年龄相关认知障碍病人(AAMI)中完成的2期临床(PRIME)发现一个剂量可以提高单词复述。Tetra Discovery的PDE4D选择性负向别构调节剂(NAM)BPN14770今年进入一期临床,目的是避开PDE4抑制剂的呕吐副作用(表六)。另外,哥伦比亚大学的Arancio教授在开发可以通过血脑屏障的PDE5抑制剂。

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表六:1期临床和预临床AD在研药物和项目


5.中药

中药成分复杂,可以应对多靶点,有可能是个发现有效AD疗法的好源泉。查询文献中有复方制剂可以治疗AD的报导,但缺乏大型多中心随机双盲试验来验证疗效。


结语

药物研发是一个多方分工合作、充满挑战和乐趣的过程。神经退行性疾病是目前制药界最大的挑战之一,联合用药是目前的主流方向,但也需要有效的药物。辉瑞好像正在悄悄为将来的联合用药布局,我们也在为联合用药做准备。纵观目前在研的AD药物,短期内除非Aβ的预防性临床试验有重大突破,其他靶点都需要时间。现在是布局和加入AD药物研发的好时候。

1971年美国立法向癌症宣战,总统尼克松提出的在40年内攻克癌症的宏伟目标虽然没有实现,但其对癌症研究和治疗的影响深远,无数癌症患者从中获益。希望美国2011年立法,2012年提出的“2025年发现预防方法和有效AD疗法”的梦想性目标,能对AD研究和治疗带来同样巨大的影响,造福于无数患者和家庭。撸起袖子干吧!


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    阿尔茨海默症研究进展(药物篇,下)

    在研项目:中枢神经系统疾病(阿尔茨海默症和帕金森病)药物研发包括靶点化药以及上市化学药和中药的二次开发。


    续上文。

    3.胰岛素和胰岛素信号传导系统

    胰岛素的脱敏,II型糖尿病和代谢病是AD易感因素。胰岛素可能保护Aβ毒性,胰岛素缺乏或功能低下跟Tau病变,炎症和AD的其他病变都有关联。一个小规模的临床试验在健康人中发现鼻腔吸入的胰岛素可以增强记忆。目前除了上面提到的低剂量糖尿病药物匹格列酮,还有几个进行中的胰岛素AD临床试验。其中南加州大学和美国老年所,AD药物研究所及维克森林大学合作在2013年9月在240个aMCI或轻度AD病人中进行的胰岛素(鼻腔给药)2/3期临床规模较大,预计于2017年2月完成。


    4.其他-免疫,神经,炎症,抗氧化,5-HT6和新靶点

    近年来随着Aβ假说药物临床试验的失败,涌现出越来越多的新颖靶点(表四-六),包括老药新用和被以为有抗炎症或氧化的功能性食品(表四),其中好多药物已经进入2/3期临床阶段(表五)。表六列举了1期临床和预临床阶段的研发药物和项目。

    上市药二次开发目前在研产品包括机制广泛,2019-2020年左右包括胰岛素,匹格列酮(pioglitazone)的大型预防试验(TOMORROW)和ALZT-OP1的三期临床都会完成,期待有突破。


    前面提到的大药企聚焦在淀粉性蛋白病变的假说的危害在于非大药企出资的临床试验都很难有规模,而且小公司的临床研发经验跟大药企没有可比性。另外,淀粉性蛋白病变的聚焦导致没有更多新药获批,目前批准药之外的联合用药临床试验也没法开展。目前在研的AD药物超过1000人的三期临床基本上都是大药企在做, 唯一的例外是一个资本运作高手成立的Roxvant的两个5HT6拮抗剂RVT-101的三期临床(表五)。虽然灵北最近宣布其5HT6拮抗剂idalopirdine的大型三期临床失败,希望那是因为idalopirdine剂量和临床设计问题而不是靶点本身。 Roxvant的第一个三期临床今年年底完成。

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    表四:上市药和保健品二次开发

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    表五:2-3期临床AD在研药物


    我们看好的新颖靶点包括:

    (1)神经免疫和炎症。胶质细胞、星形胶质细胞在AD 发病中的重要性日日受到重视,并且引发出很多新颖、已成药和可成药靶点;


    (2)表观遗传调控。组蛋白密码(Histone code)假说已经形成多年,大量研究表明组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)在认知学习中起重要作用。Oryzon的ORY-2001是第一个进入神经退行性疾病临床的表观遗传药物,2016年开始临床试验 (表六)。Rodin的HDAC2和Regenacy的HDAC1/2, HDAC6项目都已经取得很大进展。Rodin2016年跟百健签署了最高可以多大4.85亿的合作协议。Regenacy是Acetylon的HDAC肿瘤项目被新基(Celgene)收购后新成立的聚焦HDAC抑制剂在神经退行性疾病的公司(表六);


    (3)影响神经环路(neural circuit)的靶点。此类靶点如磷酸二酯酶(PDE)通常不针对AD, 而是通过影响一个进化过程中共享的比喻记忆形成机制起作用。PDE4抑制剂是研究在增强记忆领域研究较多的一个靶点。Dart 神经科学的HT-0712在2005年进入临床,2015年在119个年龄相关认知障碍病人(AAMI)中完成的2期临床(PRIME)发现一个剂量可以提高单词复述。Tetra Discovery的PDE4D选择性负向别构调节剂(NAM)BPN14770今年进入一期临床,目的是避开PDE4抑制剂的呕吐副作用(表六)。另外,哥伦比亚大学的Arancio教授在开发可以通过血脑屏障的PDE5抑制剂。

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    表六:1期临床和预临床AD在研药物和项目


    5.中药

    中药成分复杂,可以应对多靶点,有可能是个发现有效AD疗法的好源泉。查询文献中有复方制剂可以治疗AD的报导,但缺乏大型多中心随机双盲试验来验证疗效。


    结语

    药物研发是一个多方分工合作、充满挑战和乐趣的过程。神经退行性疾病是目前制药界最大的挑战之一,联合用药是目前的主流方向,但也需要有效的药物。辉瑞好像正在悄悄为将来的联合用药布局,我们也在为联合用药做准备。纵观目前在研的AD药物,短期内除非Aβ的预防性临床试验有重大突破,其他靶点都需要时间。现在是布局和加入AD药物研发的好时候。

    1971年美国立法向癌症宣战,总统尼克松提出的在40年内攻克癌症的宏伟目标虽然没有实现,但其对癌症研究和治疗的影响深远,无数癌症患者从中获益。希望美国2011年立法,2012年提出的“2025年发现预防方法和有效AD疗法”的梦想性目标,能对AD研究和治疗带来同样巨大的影响,造福于无数患者和家庭。撸起袖子干吧!