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阿尔茨海默症研究进展(药物篇,上)

作者简历

周显波博士现任昆明圣加南生物科技有限公司总经理;美国华盛顿临床研究所阿尔茨海默研究中心主任,教授。曾任美国迪恩艾思公司转化医学部副总监,昆明迪恩艾思生物科技有限公司总经理。

近年来,主要从事增强记忆力和神经退行性疾病包括阿尔茨海默症和帕金森综合症的药物研发。参加和领导了多个靶点药物研究项目和动物模型建立项目。参与了FDA批准的第一个HDAC药物Zolinza的开发和多个临床在研药物研发并曾领导课题组将一个小分子增强记忆力和抗帕金森新药从先导化合物做到一期临床(IND)。

通讯方式:xzhou@sjnbiomed.com


在研项目:中枢神经系统疾病(阿尔茨海默症和帕金森病)药物研发包括靶点化药以及上市化学药和中药的二次开发。


阿尔茨海默症(AD, 俗称老年痴呆) 是一种起病隐匿、进行性发展、致死性神经系统退行性疾病。据世界卫生组织统计,AD是最常见的一种失智症(俗称痴呆症,Dementia),占所有失智症的60-70%,且这种失智不是正常老化的一部分。

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早期诊断可以对病人,家庭和社会带来包括早期防治(目前药物对早期病人效果最好),延缓病情进展(避免患者进入需要24小时专人照管的病情阶段而节省的人力物力负担)等益处。但是,因受到个人、家庭、社会和医疗水平的影响,世界范围内AD患者都得不到早期诊断。目前全世界每年导致死亡人数最多的十大疾病中,AD是唯一仍不能治愈或有效控制病情的疾病。随着人口老龄化趋势的加重,失智症患者也不断增多。据国际2015年世界AD报告(World AD Report 2015)统计,全世界已有4680万失智症患者。每3.2秒就有一个新病人出现,并且预计2050年将达到1.3亿。 失智症对全世界造成的经济损失2015年是8180亿美元,到2018年将达到1万亿美元!  AD是当今医学和社会的最大挑战之一或者就是最大挑战。同时AD也是药企的一个巨大机遇,可能会产生第一个千亿美元重磅药!


虽然阿尔茨海默博士早在1901年就接诊了第一例确诊AD病人,但悲哀的是,目前对这个以他名字命名的疾病的诊断和治疗与当年他接诊的第一个病人时相比也进步甚微。主要原因如下。


(1)到目前为止,AD的发病机制仍然不明并且没有精准的早期筛查和诊断手段,也没有可以忠实体现AD疾病的体外和动物模型;


(2)全世界对AD研究投入的时间和资金都相对较少。一个很大的问题是AD的病人/家属组织的影响力在美国跟其他诸如癌症或艾滋病的没有可比性。因为发病后的病人没法去组织或参加活动,而且目前为止该病没有幸存者,家人又大多不愿意承认家里有失智症(痴呆)病人。在美国,尽管每年因AD死亡的人数几乎与癌症相当并且费用巨大(2016年2590亿美元),但政府每年拨给癌症研究的经费几乎是拨给AD研究的10倍。以2015年为例,美国卫生部研发预算癌症是54亿美元,心脏病12亿美元,HIV/艾滋病30亿美元,AD只有5.66亿美元。美国卫生部只是近两年才增加AD研究预算。药物研发方面,2017年1月13日美国的官方临床试验登录网址Clinicaltrials.gov用Alzheimer’s可以查到有1971个AD临床研究,其中44个是进行中的3期临床研究;用dementia可以查到有2550个临床研究。作为对比,癌症(cancer)或肿瘤(tumor)有58,605个临床。脑肿瘤(brain tumor)3202,神经胶质瘤1802!这些数字当然跟许多因素有关,但整个世界对AD的重视显然远远不够;


(3)淀粉样蛋白病变假说的危害。目前AD发病机制有很多种假说,包括胆碱能功能低下,β淀粉样蛋白(Aβ)病变,Tau蛋白病变,神经免疫炎症,自由基等等。上世纪90年代初世界范围内的大药企几乎完全接受了淀粉样蛋白病变假说是AD的发病机制,陆续停止了很多有希望改善症状或改善病情进展的靶点药物研究,纷纷斥巨资和人力物力在Aβ领域做了大量希望控制或治愈AD的工作。在初期的几个巨大3期失败后(如辉瑞、强生和礼来),好多大药企又放弃或削减包括AD在内的中枢神经药物研发(如百时美施贵宝,阿斯利康和葛兰素史克)。近两年的两个Aβ抗体临床试验又给这个假说带来新的活力。虽然大药企尤其是礼来公司在Aβ方面的冒险精神和契而不舍前赴后继的执着值得赞颂,但是这个假说的危害在于时间和机会成本浪费太大,整个领域损失了至少10年以上时间!


美国药监局批准的第一个和最后一个AD新药分别是在1993和2003年(表一)。 13年已完成的新药临床实验全军覆没,针对淀粉样蛋白假说药物研发的损失尤为惨重。但美国终于率先在2011年立法(National AD Project Act)对AD宣战,并于2012年提出“2025年发现预防方法和有效AD疗法”的梦想般的宏伟目标。2013年12月伦敦认知症八国峰会(G8 Dementia Summit)是继2005年HIV和AIDS专题疾病会议之后八国峰会的首个专题疾病峰会,并通过了“2025年治愈或发现有效AD疗法”的目标。虽然当时的AD研发产品链不是很乐观,但首脑们还是希望这个目标和随之的努力可以像2005年的峰会对AIDS药物研发的影响一样大。近年来政府研发机构,院校,慈善机构,大小药企都在努力的用各种方式寻找可以治愈或更好改善症状的药物,如不少研究团队试图从轻中度AD入手,希望找到能够预防、减缓病情发展和治愈AD的候选药物和疫苗。

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表一:目前AD批准上市药(数据源于FDA和CFDA网站)


回顾2016年,AD药物的研发是悲喜交集。


一方面,更多3期临床传来了悲壮失败的消息:礼来的Aβ抗体药Solanezumab的最新一轮用PET筛选病人的三期临床还是失败(礼来公司网站); 第一个针对Tau蛋白假说的TauRx的LMTM的第二个三期临床还是以失败告终(TauRx公司网站);灵北(Lundbeck)宣布5HT6拮抗剂idalopirdine(Lu AE58054)在1个分析了结果的3个进行中的临床Ⅲ期试验中无效,而且2017年2月宣布的了其他两个3期试验(共1463个轻-中期病人)结果也是无效。


好消息方面,最激动人心的有:(1)百健的Aβ抗体药Aducanumab在一些病人中看到了伴有认知治疗效果的老年斑清除;(2)美国(9月份议会通过新增$4亿AD研发经费),中国(AD类疾病列于十三五计划)和世界范围的政府都在增大AD研发经费;(3)更多的新靶点和新药物研发投资,如Denali药物公司的$1.3亿美元B轮融资(2015年创历史上最大的生物科技首轮$2.17亿融资)并将在欧洲开始调节炎症的新靶点RIP1激酶抑制剂的一期临床和APOE抗体药研发等。


下面我们将按靶点/假说分类列举目前在研的AD预防和治疗药物,重点在可能完成G8的2025年目标的3期临床药物,上市药二次开发和一些有亮点的新靶点药物,但不包括针对AD精神症状的在研药物。除非另有说明,数据来源于机构/公司网站,Clinicaltrials.gov,www.alzforum.org和www.alzdiscovery.org. 


1.预防药物

AD无症状潜伏期长,但95-100%的携带APP,PS1/2基因突变的家族性病人在65岁之前会发病。APOE e4纯合子携带者也有很高的发病几率。预防性治疗对这些人群意义重大。目前至少有6个在进行中的大型AD预防临床试验,4个是政府/机构支持发起的,2个是工业界发起的。靶点方面,5个针对淀粉样蛋白病变假说!目的是延缓,减慢或防止发病,2020年到2024年之间可以得出结果。


1.1 显性遗传AD系统-临床试验单元 (DIAN-TU)

由华盛顿大学(圣路易斯)Randall Bateman教授主持,美国老年所(National Institute of Aging, NIA)和其他机构资助,2012年12月起开始在201个尚未发病的APP,PS1/2基因突变携带者中使用罗氏公司的Aβ多聚体的抗体gantenerumab 或礼来公司的Aβ单体的抗体solanezumab进行预防性治疗2/3期临床试验并使用Avid公司的新型PET显像示踪剂跟踪药物对老年斑的效果,预计2019年12月完成。

2016年12月底 DIAN-TU又宣布增加了杨森的一个BACE抑制剂的预防性治疗实验,并会使用General Electric (GE) Healthcare 在研的Tau蛋白PET显像示踪剂THK-5351选择新病人, 具体药物和其他细节不详。这个试验会做至少4年预防性治疗,最早也要到2024年底才能完成。


1.2 TOMMORROW 试验  

2013年8月武田制药和仙粉黛制药在3500个没有症状但有些是APOE4纯合子携带者或TOMM40易感基因携带者中开始低剂量糖尿病药物匹格列酮(pioglitazone,有抑制炎症和降低Aβ作用)的预防临床试验。试验的另一个目的是验证TOMM40易感基因对AD的预测效果,预计2019年7月完成。很不幸的是仙粉黛制药的发起人Allen Roses博士2016年9月去世。 Roses博士是著名的淀粉样蛋白病变假说挑战者,但他无法亲眼看到他的“影响葡萄糖和氧代谢的线粒体病变是AD发病主要原因之一”的理论是否可以被验证了。


1.3 AD预防计划的常染色体显性遗传AD试验,API-ADAD Trial

由亚利桑那州凤凰城的Banner AD研究所发起,基因泰克公司资助,灵感来源于一个携带PSEN1基因突变的哥伦比亚antioquia省的早发AD家系(~5000人),该家系是世界上最大的家族性或早发AD的受难者。2013年12月开始对该家系中未发病的~300人用Genentech公司的 Aβ抗体crenezumab进行预防性治疗,预计2020年9月完成。


1.4 无症状期AD患者的抗淀粉样蛋白治疗(A4试验) 

著名的A4试验,由礼来公司资助,AD合作研究组织(ADCS)主持下展开。2014年2月开始在1150名认知正常但 AβPET显示不正常Aβ老年斑的65-85岁人群中使用礼来公司的Aβ抗体solanezumab做干预的AD预防性研究,预计2020年10月完成。


1.5 无症状期AD患者的抗淀粉样蛋白治疗(EARLY或A5试验)

2015年10月杨森开始在1650个认知正常但 AβPET显示不正常Aβ老年斑的60-85岁人群中使用BACE抑制剂JNJ-54861911做AD预防性研究,预计2023年5月完成。


1.6 AD预防计划的代代相传研究 API Generation Study

由亚利桑那州凤凰城的Banner AD研究所发起,与诺华/安进合作,2015年11月开始在1340名认知正常健康的60-75岁APOE e4纯合子携带者中进行CAD106疫苗(主动免疫Aβ1-6, 诺华)或BACE抑制剂CNP520(诺华/安进)进行预防性治疗,目的是延缓或防止AD症状的发生,预计2023年8月完成。


以上内容为阿尔茨海默症研究进展(药物篇,上),中篇和下篇将于明后天发出,请继续关注。

来源: 越秀健康产业投资基金 

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    阿尔茨海默症研究进展(药物篇,上)

    作者简历

    周显波博士现任昆明圣加南生物科技有限公司总经理;美国华盛顿临床研究所阿尔茨海默研究中心主任,教授。曾任美国迪恩艾思公司转化医学部副总监,昆明迪恩艾思生物科技有限公司总经理。

    近年来,主要从事增强记忆力和神经退行性疾病包括阿尔茨海默症和帕金森综合症的药物研发。参加和领导了多个靶点药物研究项目和动物模型建立项目。参与了FDA批准的第一个HDAC药物Zolinza的开发和多个临床在研药物研发并曾领导课题组将一个小分子增强记忆力和抗帕金森新药从先导化合物做到一期临床(IND)。

    通讯方式:xzhou@sjnbiomed.com


    在研项目:中枢神经系统疾病(阿尔茨海默症和帕金森病)药物研发包括靶点化药以及上市化学药和中药的二次开发。


    阿尔茨海默症(AD, 俗称老年痴呆) 是一种起病隐匿、进行性发展、致死性神经系统退行性疾病。据世界卫生组织统计,AD是最常见的一种失智症(俗称痴呆症,Dementia),占所有失智症的60-70%,且这种失智不是正常老化的一部分。

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    早期诊断可以对病人,家庭和社会带来包括早期防治(目前药物对早期病人效果最好),延缓病情进展(避免患者进入需要24小时专人照管的病情阶段而节省的人力物力负担)等益处。但是,因受到个人、家庭、社会和医疗水平的影响,世界范围内AD患者都得不到早期诊断。目前全世界每年导致死亡人数最多的十大疾病中,AD是唯一仍不能治愈或有效控制病情的疾病。随着人口老龄化趋势的加重,失智症患者也不断增多。据国际2015年世界AD报告(World AD Report 2015)统计,全世界已有4680万失智症患者。每3.2秒就有一个新病人出现,并且预计2050年将达到1.3亿。 失智症对全世界造成的经济损失2015年是8180亿美元,到2018年将达到1万亿美元!  AD是当今医学和社会的最大挑战之一或者就是最大挑战。同时AD也是药企的一个巨大机遇,可能会产生第一个千亿美元重磅药!


    虽然阿尔茨海默博士早在1901年就接诊了第一例确诊AD病人,但悲哀的是,目前对这个以他名字命名的疾病的诊断和治疗与当年他接诊的第一个病人时相比也进步甚微。主要原因如下。


    (1)到目前为止,AD的发病机制仍然不明并且没有精准的早期筛查和诊断手段,也没有可以忠实体现AD疾病的体外和动物模型;


    (2)全世界对AD研究投入的时间和资金都相对较少。一个很大的问题是AD的病人/家属组织的影响力在美国跟其他诸如癌症或艾滋病的没有可比性。因为发病后的病人没法去组织或参加活动,而且目前为止该病没有幸存者,家人又大多不愿意承认家里有失智症(痴呆)病人。在美国,尽管每年因AD死亡的人数几乎与癌症相当并且费用巨大(2016年2590亿美元),但政府每年拨给癌症研究的经费几乎是拨给AD研究的10倍。以2015年为例,美国卫生部研发预算癌症是54亿美元,心脏病12亿美元,HIV/艾滋病30亿美元,AD只有5.66亿美元。美国卫生部只是近两年才增加AD研究预算。药物研发方面,2017年1月13日美国的官方临床试验登录网址Clinicaltrials.gov用Alzheimer’s可以查到有1971个AD临床研究,其中44个是进行中的3期临床研究;用dementia可以查到有2550个临床研究。作为对比,癌症(cancer)或肿瘤(tumor)有58,605个临床。脑肿瘤(brain tumor)3202,神经胶质瘤1802!这些数字当然跟许多因素有关,但整个世界对AD的重视显然远远不够;


    (3)淀粉样蛋白病变假说的危害。目前AD发病机制有很多种假说,包括胆碱能功能低下,β淀粉样蛋白(Aβ)病变,Tau蛋白病变,神经免疫炎症,自由基等等。上世纪90年代初世界范围内的大药企几乎完全接受了淀粉样蛋白病变假说是AD的发病机制,陆续停止了很多有希望改善症状或改善病情进展的靶点药物研究,纷纷斥巨资和人力物力在Aβ领域做了大量希望控制或治愈AD的工作。在初期的几个巨大3期失败后(如辉瑞、强生和礼来),好多大药企又放弃或削减包括AD在内的中枢神经药物研发(如百时美施贵宝,阿斯利康和葛兰素史克)。近两年的两个Aβ抗体临床试验又给这个假说带来新的活力。虽然大药企尤其是礼来公司在Aβ方面的冒险精神和契而不舍前赴后继的执着值得赞颂,但是这个假说的危害在于时间和机会成本浪费太大,整个领域损失了至少10年以上时间!


    美国药监局批准的第一个和最后一个AD新药分别是在1993和2003年(表一)。 13年已完成的新药临床实验全军覆没,针对淀粉样蛋白假说药物研发的损失尤为惨重。但美国终于率先在2011年立法(National AD Project Act)对AD宣战,并于2012年提出“2025年发现预防方法和有效AD疗法”的梦想般的宏伟目标。2013年12月伦敦认知症八国峰会(G8 Dementia Summit)是继2005年HIV和AIDS专题疾病会议之后八国峰会的首个专题疾病峰会,并通过了“2025年治愈或发现有效AD疗法”的目标。虽然当时的AD研发产品链不是很乐观,但首脑们还是希望这个目标和随之的努力可以像2005年的峰会对AIDS药物研发的影响一样大。近年来政府研发机构,院校,慈善机构,大小药企都在努力的用各种方式寻找可以治愈或更好改善症状的药物,如不少研究团队试图从轻中度AD入手,希望找到能够预防、减缓病情发展和治愈AD的候选药物和疫苗。

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    表一:目前AD批准上市药(数据源于FDA和CFDA网站)


    回顾2016年,AD药物的研发是悲喜交集。


    一方面,更多3期临床传来了悲壮失败的消息:礼来的Aβ抗体药Solanezumab的最新一轮用PET筛选病人的三期临床还是失败(礼来公司网站); 第一个针对Tau蛋白假说的TauRx的LMTM的第二个三期临床还是以失败告终(TauRx公司网站);灵北(Lundbeck)宣布5HT6拮抗剂idalopirdine(Lu AE58054)在1个分析了结果的3个进行中的临床Ⅲ期试验中无效,而且2017年2月宣布的了其他两个3期试验(共1463个轻-中期病人)结果也是无效。


    好消息方面,最激动人心的有:(1)百健的Aβ抗体药Aducanumab在一些病人中看到了伴有认知治疗效果的老年斑清除;(2)美国(9月份议会通过新增$4亿AD研发经费),中国(AD类疾病列于十三五计划)和世界范围的政府都在增大AD研发经费;(3)更多的新靶点和新药物研发投资,如Denali药物公司的$1.3亿美元B轮融资(2015年创历史上最大的生物科技首轮$2.17亿融资)并将在欧洲开始调节炎症的新靶点RIP1激酶抑制剂的一期临床和APOE抗体药研发等。


    下面我们将按靶点/假说分类列举目前在研的AD预防和治疗药物,重点在可能完成G8的2025年目标的3期临床药物,上市药二次开发和一些有亮点的新靶点药物,但不包括针对AD精神症状的在研药物。除非另有说明,数据来源于机构/公司网站,Clinicaltrials.gov,www.alzforum.org和www.alzdiscovery.org. 


    1.预防药物

    AD无症状潜伏期长,但95-100%的携带APP,PS1/2基因突变的家族性病人在65岁之前会发病。APOE e4纯合子携带者也有很高的发病几率。预防性治疗对这些人群意义重大。目前至少有6个在进行中的大型AD预防临床试验,4个是政府/机构支持发起的,2个是工业界发起的。靶点方面,5个针对淀粉样蛋白病变假说!目的是延缓,减慢或防止发病,2020年到2024年之间可以得出结果。


    1.1 显性遗传AD系统-临床试验单元 (DIAN-TU)

    由华盛顿大学(圣路易斯)Randall Bateman教授主持,美国老年所(National Institute of Aging, NIA)和其他机构资助,2012年12月起开始在201个尚未发病的APP,PS1/2基因突变携带者中使用罗氏公司的Aβ多聚体的抗体gantenerumab 或礼来公司的Aβ单体的抗体solanezumab进行预防性治疗2/3期临床试验并使用Avid公司的新型PET显像示踪剂跟踪药物对老年斑的效果,预计2019年12月完成。

    2016年12月底 DIAN-TU又宣布增加了杨森的一个BACE抑制剂的预防性治疗实验,并会使用General Electric (GE) Healthcare 在研的Tau蛋白PET显像示踪剂THK-5351选择新病人, 具体药物和其他细节不详。这个试验会做至少4年预防性治疗,最早也要到2024年底才能完成。


    1.2 TOMMORROW 试验  

    2013年8月武田制药和仙粉黛制药在3500个没有症状但有些是APOE4纯合子携带者或TOMM40易感基因携带者中开始低剂量糖尿病药物匹格列酮(pioglitazone,有抑制炎症和降低Aβ作用)的预防临床试验。试验的另一个目的是验证TOMM40易感基因对AD的预测效果,预计2019年7月完成。很不幸的是仙粉黛制药的发起人Allen Roses博士2016年9月去世。 Roses博士是著名的淀粉样蛋白病变假说挑战者,但他无法亲眼看到他的“影响葡萄糖和氧代谢的线粒体病变是AD发病主要原因之一”的理论是否可以被验证了。


    1.3 AD预防计划的常染色体显性遗传AD试验,API-ADAD Trial

    由亚利桑那州凤凰城的Banner AD研究所发起,基因泰克公司资助,灵感来源于一个携带PSEN1基因突变的哥伦比亚antioquia省的早发AD家系(~5000人),该家系是世界上最大的家族性或早发AD的受难者。2013年12月开始对该家系中未发病的~300人用Genentech公司的 Aβ抗体crenezumab进行预防性治疗,预计2020年9月完成。


    1.4 无症状期AD患者的抗淀粉样蛋白治疗(A4试验) 

    著名的A4试验,由礼来公司资助,AD合作研究组织(ADCS)主持下展开。2014年2月开始在1150名认知正常但 AβPET显示不正常Aβ老年斑的65-85岁人群中使用礼来公司的Aβ抗体solanezumab做干预的AD预防性研究,预计2020年10月完成。


    1.5 无症状期AD患者的抗淀粉样蛋白治疗(EARLY或A5试验)

    2015年10月杨森开始在1650个认知正常但 AβPET显示不正常Aβ老年斑的60-85岁人群中使用BACE抑制剂JNJ-54861911做AD预防性研究,预计2023年5月完成。


    1.6 AD预防计划的代代相传研究 API Generation Study

    由亚利桑那州凤凰城的Banner AD研究所发起,与诺华/安进合作,2015年11月开始在1340名认知正常健康的60-75岁APOE e4纯合子携带者中进行CAD106疫苗(主动免疫Aβ1-6, 诺华)或BACE抑制剂CNP520(诺华/安进)进行预防性治疗,目的是延缓或防止AD症状的发生,预计2023年8月完成。


    以上内容为阿尔茨海默症研究进展(药物篇,上),中篇和下篇将于明后天发出,请继续关注。

    来源: 越秀健康产业投资基金