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顶级期刊齐发文:迷途的巨噬细胞终于被科学家拯救,成为癌症免疫治疗悍将

巨噬细胞,作为固有免疫的重要组成部分,通常扮演抵御病原体入侵的“排头兵”和激活适应性免疫的“通信兵”。但是,在肿瘤环境中,它却禁不住肿瘤细胞释放的一些信号分子的“诱惑”,变成了“叛军”:它不仅阻止T细胞等攻击肿瘤细胞,还会分泌生长因子滋养肿瘤细胞,促进肿瘤血管的生成,导致肿瘤细胞转移扩散[1]。据统计,巨噬细胞可占肿瘤总重量的一半[2]!面对如此众多的 “叛变”巨噬细胞,有没有方法改变肿瘤环境,对巨噬细胞进行“再教育”,使其“洗心革面”,重新发挥抗癌作用呢?


近日,两名女科学家的研究成果给出了答案:Jennifer Guerriero利用一种酶抑制剂、Sharareh Gholamin利用一种抗体,殊途同归,对巨噬细胞进行了“再教育”,使其再次发挥抗癌作用,在小鼠模型中,肿瘤生长变慢或消退并不再转移!她们的研究成果分别发表在《自然》[3]、《科学 转化医学》[4]上。

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左为Jennifer Guerriero,右为Sharareh Gholamin

Guerriero来自达纳法伯癌症中心,她和其他研究人员利用一种名叫TMP195的酶抑制剂,在乳腺癌小鼠模型中,使巨噬细胞“改邪归正”,缩小了肿块并阻止了肺转移。当TMP195与化疗药物或其PD-1抑制剂联合使用时,提高了相应的疗效和耐受性。


早在2013年,研究人员就发现TMP195能够在体外,让巨噬细胞“洗心革面”,使其从促进肿瘤生长的“叛军”转变为攻击肿瘤组织的“卧底”[5]。TMP195是IIa类组蛋白去乙酰化酶(Class IIa HDAC)的抑制剂。在肿瘤环境中,肿瘤细胞借助IIa类HDAC来调节巨噬细胞的增殖和分化。通常情况下,这种酶会使巨噬细胞走上有利于肿瘤细胞生长的“邪路”。TMP195与此酶结合后,阻断了肿瘤细胞的“误导”途径,使巨噬细胞“改邪归正”,走上抑癌的正确道路。


鉴于此前的研究,Guerriero及其团队猜想TMP195也能在体内对巨噬细胞进行“再教育”,诱发抗肿瘤固有免疫反应以使肿瘤消退。他们选取了一种能够模拟乳腺癌的小鼠模型,在这种小鼠中,晚期癌变和肺转移是由巨噬细胞控制的。


研究人员先给小鼠连续5天注射TMP195,看看小鼠肿瘤中的巨噬细胞能否接受TMP195的“再教育”。他们发现小鼠的肿瘤部位确实发生了一系列免疫反应:促癌的巨噬细胞数量减少了,而新的抑癌巨噬细胞增多了,并激活了杀伤癌细胞的T细胞。此外,TMP195还减少了肿瘤中血管的异常分支、增加了肿瘤的凋亡、减少了肿瘤的增殖!这说明肿瘤中的巨噬细胞并非“冥顽不灵”,经过“再教育”,还是会“迷途知返”的。

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接受TMP195治疗后,抑癌的巨噬细胞增多了

于是,研究人员又根据小鼠肿块的大小,分别给予13天到24天的TMP195治疗。在13天时,小鼠的肿瘤增长速度明显降低了;24天时,小鼠肺部的癌细胞转移灶数量和大小都明显减小了!

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接受TMP195治疗24天,小鼠肺部转移灶数量较对照组少

取得这样的成绩,究竟是接受了“再教育”的巨噬细胞独家贡献呢,还是另有隐情呢?研究人员又分别采用缺乏某一类免疫细胞的小鼠进行了TMP195治疗,发现缺乏巨噬细胞和缺乏CD8+T细胞(杀伤性T细胞)的小鼠,其TMP195抗肿瘤活性降低了。这说明TMP195的抗肿瘤效果是由巨噬细胞和CD8+T细胞共同产生的。


故事到这里还没有结束,研究人员想知道接受了“再教育”的巨噬细胞还能做些什么。于是,他们将TMP195治疗同化疗药物(卡铂和紫杉醇)以及PD-1抑制剂一起使用,看看这样的联合疗法会产生什么样的效果。研究发现TMP195诱导的巨噬细胞抗肿瘤作用能够提高化疗或PD-1抑制剂的疗效和耐受性!看来巨噬细胞经过“再教育”还是大有可为的。

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TMP195与PD-1抑制剂联合使用,增加了PD-1抑制剂的疗效和耐受性

该研究的联合通讯作者Anthony Letai说:“一旦巨噬细胞‘改邪归正’,就会成为免疫系统攻击肿瘤的策划者。我们的研究结果表明,IIa类HDAC抑制剂可以成为癌症治疗中激活潜在的抗癌巨噬细胞的有效途径。癌症治疗的未来可能涉及固有免疫和适应性免疫的相互配合,调动固有免疫系统是癌症治疗中令人兴奋的前沿!”[6]

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Anthony Letai(dana-farber.org)

斯坦福大学医学院的Sharareh Gholamin,一直致力于儿童脑瘤的免疫治疗。她采用的是一种名叫Hu5F9-G4的抗体,在5种儿童脑瘤异种移植的小鼠模型中测试了这种抗体的疗效。Hu5F9-G4成功地抑制了肿瘤生长及脑髓、骨髓的癌细胞转移,并通过增强巨噬细胞的募集作用延长了小鼠的生存时间,并且对正常组织没有毒性。

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Hu5F9-G4抑制了小鼠脑瘤的发展(左为对照组小鼠,右为实验组小鼠)

Hu5F9-G4是CD47免疫检查点抑制剂。CD47作为一种“别吃我”信号物质,广泛表达于多种细胞表面。癌细胞表面也会表达CD47,它与巨噬细胞表面的配体SIRPα结合后,就抑制了巨噬细胞的吞噬功能。同时癌细胞表面还会表达一些“吃我”的信号物质(如钙网蛋白),这些“吃我”信号物质是癌细胞特有的,在正常细胞表面通常不表达。巨噬细胞的吞噬作用取决于这些“吃我”信号和“别吃我”信号之间的平衡[7]。因此,通过阻断CD47-SIRPα信号通路,巨噬细胞就可以被诱导,选择性地吞噬癌细胞,但并不影响正常细胞[8]。

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(A)CD47与SIRPα结合,巨噬细胞不吞噬肿瘤细胞;(B)CD47被抗体结合,肿瘤细胞被吞噬(liferaftgroup.org)

实际上,CD47抑制剂是肿瘤免疫治疗的“新贵”。目前,有多家公司正在研发针对CD47的药物,这其中就包括本文的联合通讯作者,斯坦福大学Irving L. Weissman教授,创办的Forty Seven(这个名字应该是直接来源于CD47),该公司的产品之一就是 Hu5F9-G4。

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Irving L. Weissman

这次,Gholamin及其研究团队在儿童脑瘤异种移植小鼠模型中证实Hu5F9-G4也是有效的,这意味着Hu5F9-G4是多种儿童中枢神经恶性肿瘤的潜在的、既安全又有效的治疗药物。


以上两项研究表明,经过“再教育”,巨噬细胞吞噬作用的激活不仅可以直接产生治疗效果,还可以激发其他细胞以增强抗癌效果[9]。因此,充分利用固有免疫将能够改善多种类型肿瘤的治疗效果。我们期待更多肿瘤免疫治疗的新突破。 


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    顶级期刊齐发文:迷途的巨噬细胞终于被科学家拯救,成为癌症免疫治疗悍将

    巨噬细胞,作为固有免疫的重要组成部分,通常扮演抵御病原体入侵的“排头兵”和激活适应性免疫的“通信兵”。但是,在肿瘤环境中,它却禁不住肿瘤细胞释放的一些信号分子的“诱惑”,变成了“叛军”:它不仅阻止T细胞等攻击肿瘤细胞,还会分泌生长因子滋养肿瘤细胞,促进肿瘤血管的生成,导致肿瘤细胞转移扩散[1]。据统计,巨噬细胞可占肿瘤总重量的一半[2]!面对如此众多的 “叛变”巨噬细胞,有没有方法改变肿瘤环境,对巨噬细胞进行“再教育”,使其“洗心革面”,重新发挥抗癌作用呢?


    近日,两名女科学家的研究成果给出了答案:Jennifer Guerriero利用一种酶抑制剂、Sharareh Gholamin利用一种抗体,殊途同归,对巨噬细胞进行了“再教育”,使其再次发挥抗癌作用,在小鼠模型中,肿瘤生长变慢或消退并不再转移!她们的研究成果分别发表在《自然》[3]、《科学 转化医学》[4]上。

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    左为Jennifer Guerriero,右为Sharareh Gholamin

    Guerriero来自达纳法伯癌症中心,她和其他研究人员利用一种名叫TMP195的酶抑制剂,在乳腺癌小鼠模型中,使巨噬细胞“改邪归正”,缩小了肿块并阻止了肺转移。当TMP195与化疗药物或其PD-1抑制剂联合使用时,提高了相应的疗效和耐受性。


    早在2013年,研究人员就发现TMP195能够在体外,让巨噬细胞“洗心革面”,使其从促进肿瘤生长的“叛军”转变为攻击肿瘤组织的“卧底”[5]。TMP195是IIa类组蛋白去乙酰化酶(Class IIa HDAC)的抑制剂。在肿瘤环境中,肿瘤细胞借助IIa类HDAC来调节巨噬细胞的增殖和分化。通常情况下,这种酶会使巨噬细胞走上有利于肿瘤细胞生长的“邪路”。TMP195与此酶结合后,阻断了肿瘤细胞的“误导”途径,使巨噬细胞“改邪归正”,走上抑癌的正确道路。


    鉴于此前的研究,Guerriero及其团队猜想TMP195也能在体内对巨噬细胞进行“再教育”,诱发抗肿瘤固有免疫反应以使肿瘤消退。他们选取了一种能够模拟乳腺癌的小鼠模型,在这种小鼠中,晚期癌变和肺转移是由巨噬细胞控制的。


    研究人员先给小鼠连续5天注射TMP195,看看小鼠肿瘤中的巨噬细胞能否接受TMP195的“再教育”。他们发现小鼠的肿瘤部位确实发生了一系列免疫反应:促癌的巨噬细胞数量减少了,而新的抑癌巨噬细胞增多了,并激活了杀伤癌细胞的T细胞。此外,TMP195还减少了肿瘤中血管的异常分支、增加了肿瘤的凋亡、减少了肿瘤的增殖!这说明肿瘤中的巨噬细胞并非“冥顽不灵”,经过“再教育”,还是会“迷途知返”的。

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    接受TMP195治疗后,抑癌的巨噬细胞增多了

    于是,研究人员又根据小鼠肿块的大小,分别给予13天到24天的TMP195治疗。在13天时,小鼠的肿瘤增长速度明显降低了;24天时,小鼠肺部的癌细胞转移灶数量和大小都明显减小了!

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    接受TMP195治疗24天,小鼠肺部转移灶数量较对照组少

    取得这样的成绩,究竟是接受了“再教育”的巨噬细胞独家贡献呢,还是另有隐情呢?研究人员又分别采用缺乏某一类免疫细胞的小鼠进行了TMP195治疗,发现缺乏巨噬细胞和缺乏CD8+T细胞(杀伤性T细胞)的小鼠,其TMP195抗肿瘤活性降低了。这说明TMP195的抗肿瘤效果是由巨噬细胞和CD8+T细胞共同产生的。


    故事到这里还没有结束,研究人员想知道接受了“再教育”的巨噬细胞还能做些什么。于是,他们将TMP195治疗同化疗药物(卡铂和紫杉醇)以及PD-1抑制剂一起使用,看看这样的联合疗法会产生什么样的效果。研究发现TMP195诱导的巨噬细胞抗肿瘤作用能够提高化疗或PD-1抑制剂的疗效和耐受性!看来巨噬细胞经过“再教育”还是大有可为的。

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    TMP195与PD-1抑制剂联合使用,增加了PD-1抑制剂的疗效和耐受性

    该研究的联合通讯作者Anthony Letai说:“一旦巨噬细胞‘改邪归正’,就会成为免疫系统攻击肿瘤的策划者。我们的研究结果表明,IIa类HDAC抑制剂可以成为癌症治疗中激活潜在的抗癌巨噬细胞的有效途径。癌症治疗的未来可能涉及固有免疫和适应性免疫的相互配合,调动固有免疫系统是癌症治疗中令人兴奋的前沿!”[6]

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    Anthony Letai(dana-farber.org)

    斯坦福大学医学院的Sharareh Gholamin,一直致力于儿童脑瘤的免疫治疗。她采用的是一种名叫Hu5F9-G4的抗体,在5种儿童脑瘤异种移植的小鼠模型中测试了这种抗体的疗效。Hu5F9-G4成功地抑制了肿瘤生长及脑髓、骨髓的癌细胞转移,并通过增强巨噬细胞的募集作用延长了小鼠的生存时间,并且对正常组织没有毒性。

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    Hu5F9-G4抑制了小鼠脑瘤的发展(左为对照组小鼠,右为实验组小鼠)

    Hu5F9-G4是CD47免疫检查点抑制剂。CD47作为一种“别吃我”信号物质,广泛表达于多种细胞表面。癌细胞表面也会表达CD47,它与巨噬细胞表面的配体SIRPα结合后,就抑制了巨噬细胞的吞噬功能。同时癌细胞表面还会表达一些“吃我”的信号物质(如钙网蛋白),这些“吃我”信号物质是癌细胞特有的,在正常细胞表面通常不表达。巨噬细胞的吞噬作用取决于这些“吃我”信号和“别吃我”信号之间的平衡[7]。因此,通过阻断CD47-SIRPα信号通路,巨噬细胞就可以被诱导,选择性地吞噬癌细胞,但并不影响正常细胞[8]。

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    (A)CD47与SIRPα结合,巨噬细胞不吞噬肿瘤细胞;(B)CD47被抗体结合,肿瘤细胞被吞噬(liferaftgroup.org)

    实际上,CD47抑制剂是肿瘤免疫治疗的“新贵”。目前,有多家公司正在研发针对CD47的药物,这其中就包括本文的联合通讯作者,斯坦福大学Irving L. Weissman教授,创办的Forty Seven(这个名字应该是直接来源于CD47),该公司的产品之一就是 Hu5F9-G4。

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    Irving L. Weissman

    这次,Gholamin及其研究团队在儿童脑瘤异种移植小鼠模型中证实Hu5F9-G4也是有效的,这意味着Hu5F9-G4是多种儿童中枢神经恶性肿瘤的潜在的、既安全又有效的治疗药物。


    以上两项研究表明,经过“再教育”,巨噬细胞吞噬作用的激活不仅可以直接产生治疗效果,还可以激发其他细胞以增强抗癌效果[9]。因此,充分利用固有免疫将能够改善多种类型肿瘤的治疗效果。我们期待更多肿瘤免疫治疗的新突破。