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乙肝在研新药机制与潜力分析,下一个重磅 有望五年内面世

编者按:全球大约有2.57亿乙肝(HBV)患者,近50%集中在11个国家,包括中国。与庞大和日益增长的乙肝疾病负担相对应的是,目前批准的乙肝法标准治疗方案(standard of care,SOC)仅限于核苷或核苷类似物(抑制病毒聚合酶),还有注射干扰素α(刺激免疫系统对感染的反应)。这些标准疗法只能抑制病毒而无法治愈,导致患者需要长期服药,可能面临重大副作用。因此急需创新的乙肝疗法,使患者的生活质量尽早得到改善。


今年的7月28日 “世界肝炎日”,我们为大家送上目前乙肝新药的研发管线盘点,数据显示,一些HBV单药疗法的早期结果证实具有组合治疗的潜力。但是,需要多少组合,哪些成分可以真正消除标准疗法之后的乙肝病毒残留,科学家仍在探索当中。


本文是一篇更加详细的乙肝在研新药的进展盘点,分析了全球几大主要从事乙肝药物研究的公司Arbutus,强生(Johnson & Johnson),Replico和Assembly Biosciences的研发管线和策略。令人期待的是,接下来的18个月内,这几家公司即将公布有潜力的单药疗法数据,我们有望看到单个作用机制(MOA)添加到标准疗法的试验数据出炉。同时,这些不同机制的新药可能会对更复杂的组合疗法(鸡尾酒疗法)做出贡献。让我们共同期待人类能早日在这一疾病领域取得新的突破。


抗乙肝病毒药物的作用机制

HBV病毒由核心蛋白组成的衣壳(capsid)组成,其容纳松弛的病毒DNA(relaxed viral DNA)。 一旦病毒进入肝细胞,衣壳蛋白将病毒导向宿主细胞核。衣壳驱除松弛的病毒DNA,宿主细胞的酶将其转化为cccDNA(病毒DNA的活性形式,可以转录)。转录的病毒mRNA进入细胞质转化为病毒蛋白,包括衣壳蛋白(HBcAg),HBsAg和HBV逆转录酶。HBsAg从感染的细胞中大量分泌,导致使宿主的免疫系统崩溃。

乙肝图1.png

HBV病毒结构(图片来源:Antimicrobe.org)

核苷类似物由siRNA(silencing RNA)组成,能够直接干扰和摧毁病毒RNA,从而起到治疗的效果。SOC核苷类似物,如Gilead Sciences的Viread(替诺福韦),能减少血液中乙肝病毒的DNA,但不能根除循环DNA(cccDNA)在肝细胞中的储备;也不会对抗HBV表面抗原(HBsAg)引起的全身系统性免疫抑制。因此,一旦治疗停止或中断,病毒又会重新爆发。

乙肝图2.png

现有乙肝抗病毒疗法的缺陷是HBV表面抗原(HBsAg)仍持续存在体内,引起全身系统性免疫抑制(图片来源:Replicor官网)


因此,治愈乙肝需要同时从4个方面着手:抑制HBV病毒复制;抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中从而下调机体免疫响应;同时也需要重新唤醒/激活宿主的免疫反应,使T细胞和B细胞可以识别受感染的肝细胞;形成抑制和消除cccDNA。


Arbutus:全面进攻

Arbutus公司CSO Michael Sofia博士曾任丙肝公司Pharmasset公司的高级副总裁,该公司在2012年被Gilead以110亿美元收购。他发现并领导了Sovaldi(sofosbuvir)的药物开发,该药2013年一经上市,彻底改变了丙肝的治疗历史。(详细阅读:"公共卫生最重要成就之一"是怎么诞生的?)

乙肝图3.png

Michael Sofia博士为重磅丙肝药物Sovaldi的开发做出主要贡献(图片来源:iupac.org)

现在,Arbutus正在应用成功开发丙肝病毒治疗方法相同的创新思维,开发治愈乙肝的创新疗法。Arbutus已经建立了全面的研发管线,涵盖治疗乙肝病毒的四个机制,包括抗HBV病毒复制,免疫再激活和消除cccDNA。


ARB-1467是Arbutus进展最快的在研药物,这是一种脂质纳米颗粒(LNP)配制的RNAi疗法,目标是三种HBV病毒基因组的保守区域。早期数据证实它可以抑制HBsAg水平。在欧洲的肝脏研究协会(European Association for the Study of the Liver, EASL)四月份的会议上,Arbutus公布了ARB-1467在2a期剂量递增试验中的18名患者的数据。13名患者的HBsAg减少0.5 log以上,其中6人减少1 log以上。该公司正在评估ARB-1467的第四组患者队列,以每两周一次的给药方式,维持一年。

乙肝图4.png

Arbutus建立了治疗乙肝病毒作用机制的全面研发管线(图片来源:Arbutus官网)

AB-423是一种衣壳抑制剂(capsid inhibitor 1.0),正在临床1期试验,2期临床试验预计将于本年开始。去年11月,Arbutus公司在美国肝脏研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD)会议上提交的临床前资料显示,AB-423在体外抑制了病毒外壳形成HBV RNA,以及将RNA转化为cccDNA的能力。如果病毒装配了不正确的外壳,就可以延缓病毒复制。

AB-506 (capsid inhibitor 2.0 )设计为比AB-423具有更好的药效和药代动力学的衣壳抑制剂,有望今年进入临床。


AB-452 是小分子RNA去稳定剂(destabilizer),计划明年进入临床试验。该分子已经在临床前试验显示出减少HBV蛋白(包括HBsAg)的作用。这是一个小分子,但它可以像RNAi一样阻止病毒产生蛋白质。Arbutus公司尚未决定是否将AB-452用于代替或补充siRNA疗法。


Arbutus也在测试多种方法来刺激免疫反应。12月,该公司宣布与Spring Bank制药公司合作,进行AB-423和SB 9200组合的临床前研究,SB 9200是靶向RIG-I(DDX58)和NOD2(CARD15)的小分子核酸混合物。SB 9200能增加RIG-I激活。活化的RIG-I与病毒逆转录酶结合,阻止它与病毒RNA接合以转录DNA。另外,RIG-I和 NOD2激活后触发先天免疫反应和,随后释放干扰素。


Arbutus的内部研究管线还包括检查点抑制剂,以及直接靶向cccDNA的项目。Arbutus今年开始了ARB-1467与核苷类似物和干扰素组合疗法的2期临床试验,目标是12个月的治疗后患者的HBV DNA和表面抗原达到检测不出的水平。如果AB-423的2期结果是阳性,Arbutus还将开启ARB-1467加上AB-423的全新组合疗法。2期AB-423单药临床试验将于下个季度开始。


明年,我们将可以看到这些试验的效果。Michael Sofia博士认为:“我们接下来四到五年里可能会看到能提高治愈率,减少治疗持续时间,对患者产生重大影响的乙肝新药。”


强生:合作开发

强生通过内部研发和外部合作建立HBV研发管线。目前有两种化合物在临床前试验,另一种在1期临床。


2015年,强生收购Novira Therapeutics公司获得临床1期的衣壳组装调节剂(capsid assembly modulator,CAM)NVR 3-778。强生也有一个内部研发的CAM新药JNJ-56136379 (JNJ-379)处于1期临床。去年11月份的AASLD会议,强生公布了JNJ-379的安全性和耐受性数据,显示不良事件轻度至中度。同时体外实验也显示JNJ-379减少了HBV RNA水平。强生认为,HBV RNA是cccDNA的模板,这是使MOA功能治愈的重要组成部分。同时表示,JNJ-379是两种衣壳抑制剂中更有效的。

乙肝图5.png

强生的乙肝在研新药衣壳组装调节剂JNJ-379的作用机制(图片来源:AASLD)

强生与Arcturus Therapeutics公司在2015年共同开发临床前siRNA项目Lunar-HBV。在小鼠实验中,Lunar-HBV的单次注射导致了HBsAg减少1.7 log,HBV DNA减少1.2 log。该产品含有三个解锁的核小体单体剂(UNA)寡聚体,靶向所有HBV转录物并覆盖所有已知的HBV序列。强生计划明年初将其推进临床。


在免疫刺激方面,强生正在开发TLR7激动剂(2016年从Sino公司获得许可)触发对抗病毒核酸的免疫激活反应。强生表示,这种化合物刺激了肝脏中的干扰素释放,可以缓解T细胞衰竭,但不会产生干扰素全身给药相关的副作用。这些副作用,包括流感样症状,使得干扰素难以作为长期的乙肝治疗方式。强生公司计划在AASLD公布临床前数据,并计划在今年开始1期临床。


强生公司还有一个早期临床前疫苗项目,将HBV DNA质粒通过皮肤电穿孔给药。它将质粒送到皮肤细胞中,然后皮肤细胞开始释放HBV抗原并激活T细胞和其他免疫细胞来引导HBV反应。


Replicor和Assembly :少即是多

Replicor和Assembly Biosciences公司都认为,鸡尾酒疗法可以包括更少的成分。

Replicor认为,由于核苷类似物已经减少了HBV DNA,治愈乙肝的关键在于HBsAg阻断和使用干扰素提供免疫增强。


Replicator的REP 2139-Ca干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是治疗慢性肝炎的新型治疗剂核酸聚合物(NUCLEIC ACID-BASED POLYMERS,NAP),具有广谱抗病毒活性。它含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物,作用类似于寡核苷酸; 然而它不是序列依赖性的,使其不产生耐药性。

乙肝图6.png

Replicor的乙肝在研新药核酸聚合物(NAP)的作用机制(图片来源:Replicor官网)

4月份在EASL会议公布的2期临床数据显示,在接受治疗的30例患者中,REP 2139加Viread和干扰素治疗12周,29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上。14例患者完全检测不到HBsAg。Replicator预计在今年10月份的AASLD会议上报告后续数据,评估患者停药后是否能够维持这些降低。


Assembly Biosciences公司认为靶向衣壳蛋白(capsid)与SOC相结合可能已经足够,因为衣壳蛋白在HBV生命周期中非常普遍。ABI-H0731是一个核心蛋白组装调节剂(CAM),正在进行慢性乙肝的1b/2期临床。该公司的假设是,该分子可能会破坏病毒足够长的时间,以使宿主产生自身免疫应答,类似于HCV中的成功机制。

乙肝图7.png

Assembly的乙肝产品线主要包括衣壳组装调节剂CAM(图片来源:Assembly官网)

Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到,20世纪20年代中期,研究HCV的公司都不愿放弃干扰素,因为该领域普遍认为免疫系统需要被刺激,不通过免疫方法永远无法治愈丙肝。但事实证明,当正确的小分子能够到达肝脏,并将病毒破裂得足够久,病毒就可以完全清除。 “现在我们在HBV中看到完全相同的争论。”Assembly公司希望在10月份的AASLD会议上披露ABI-H0731的大量最新数据。

我们祝愿这些在研乙肝新药在临床试验中能取得积极成果,早日上市,帮助人类攻克乙肝这个顽疾!


参考资料

[1] HOW FAR INDUSTRY IS FROM ASSEMBLING A FUNCTIONAL CURE IN HBV

[2] Arbutus, Johnson & Johnson, Replicor和Assembly Biosciences公司官网

[3] Capsid assembly modulator JNJ-56136379 prevents de novo infection of primary human hepatocytes with hepatitis B virus

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    乙肝在研新药机制与潜力分析,下一个重磅 有望五年内面世

    编者按:全球大约有2.57亿乙肝(HBV)患者,近50%集中在11个国家,包括中国。与庞大和日益增长的乙肝疾病负担相对应的是,目前批准的乙肝法标准治疗方案(standard of care,SOC)仅限于核苷或核苷类似物(抑制病毒聚合酶),还有注射干扰素α(刺激免疫系统对感染的反应)。这些标准疗法只能抑制病毒而无法治愈,导致患者需要长期服药,可能面临重大副作用。因此急需创新的乙肝疗法,使患者的生活质量尽早得到改善。


    今年的7月28日 “世界肝炎日”,我们为大家送上目前乙肝新药的研发管线盘点,数据显示,一些HBV单药疗法的早期结果证实具有组合治疗的潜力。但是,需要多少组合,哪些成分可以真正消除标准疗法之后的乙肝病毒残留,科学家仍在探索当中。


    本文是一篇更加详细的乙肝在研新药的进展盘点,分析了全球几大主要从事乙肝药物研究的公司Arbutus,强生(Johnson & Johnson),Replico和Assembly Biosciences的研发管线和策略。令人期待的是,接下来的18个月内,这几家公司即将公布有潜力的单药疗法数据,我们有望看到单个作用机制(MOA)添加到标准疗法的试验数据出炉。同时,这些不同机制的新药可能会对更复杂的组合疗法(鸡尾酒疗法)做出贡献。让我们共同期待人类能早日在这一疾病领域取得新的突破。


    抗乙肝病毒药物的作用机制

    HBV病毒由核心蛋白组成的衣壳(capsid)组成,其容纳松弛的病毒DNA(relaxed viral DNA)。 一旦病毒进入肝细胞,衣壳蛋白将病毒导向宿主细胞核。衣壳驱除松弛的病毒DNA,宿主细胞的酶将其转化为cccDNA(病毒DNA的活性形式,可以转录)。转录的病毒mRNA进入细胞质转化为病毒蛋白,包括衣壳蛋白(HBcAg),HBsAg和HBV逆转录酶。HBsAg从感染的细胞中大量分泌,导致使宿主的免疫系统崩溃。

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    HBV病毒结构(图片来源:Antimicrobe.org)

    核苷类似物由siRNA(silencing RNA)组成,能够直接干扰和摧毁病毒RNA,从而起到治疗的效果。SOC核苷类似物,如Gilead Sciences的Viread(替诺福韦),能减少血液中乙肝病毒的DNA,但不能根除循环DNA(cccDNA)在肝细胞中的储备;也不会对抗HBV表面抗原(HBsAg)引起的全身系统性免疫抑制。因此,一旦治疗停止或中断,病毒又会重新爆发。

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    现有乙肝抗病毒疗法的缺陷是HBV表面抗原(HBsAg)仍持续存在体内,引起全身系统性免疫抑制(图片来源:Replicor官网)


    因此,治愈乙肝需要同时从4个方面着手:抑制HBV病毒复制;抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中从而下调机体免疫响应;同时也需要重新唤醒/激活宿主的免疫反应,使T细胞和B细胞可以识别受感染的肝细胞;形成抑制和消除cccDNA。


    Arbutus:全面进攻

    Arbutus公司CSO Michael Sofia博士曾任丙肝公司Pharmasset公司的高级副总裁,该公司在2012年被Gilead以110亿美元收购。他发现并领导了Sovaldi(sofosbuvir)的药物开发,该药2013年一经上市,彻底改变了丙肝的治疗历史。(详细阅读:"公共卫生最重要成就之一"是怎么诞生的?)

    乙肝图3.png

    Michael Sofia博士为重磅丙肝药物Sovaldi的开发做出主要贡献(图片来源:iupac.org)

    现在,Arbutus正在应用成功开发丙肝病毒治疗方法相同的创新思维,开发治愈乙肝的创新疗法。Arbutus已经建立了全面的研发管线,涵盖治疗乙肝病毒的四个机制,包括抗HBV病毒复制,免疫再激活和消除cccDNA。


    ARB-1467是Arbutus进展最快的在研药物,这是一种脂质纳米颗粒(LNP)配制的RNAi疗法,目标是三种HBV病毒基因组的保守区域。早期数据证实它可以抑制HBsAg水平。在欧洲的肝脏研究协会(European Association for the Study of the Liver, EASL)四月份的会议上,Arbutus公布了ARB-1467在2a期剂量递增试验中的18名患者的数据。13名患者的HBsAg减少0.5 log以上,其中6人减少1 log以上。该公司正在评估ARB-1467的第四组患者队列,以每两周一次的给药方式,维持一年。

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    Arbutus建立了治疗乙肝病毒作用机制的全面研发管线(图片来源:Arbutus官网)

    AB-423是一种衣壳抑制剂(capsid inhibitor 1.0),正在临床1期试验,2期临床试验预计将于本年开始。去年11月,Arbutus公司在美国肝脏研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD)会议上提交的临床前资料显示,AB-423在体外抑制了病毒外壳形成HBV RNA,以及将RNA转化为cccDNA的能力。如果病毒装配了不正确的外壳,就可以延缓病毒复制。

    AB-506 (capsid inhibitor 2.0 )设计为比AB-423具有更好的药效和药代动力学的衣壳抑制剂,有望今年进入临床。


    AB-452 是小分子RNA去稳定剂(destabilizer),计划明年进入临床试验。该分子已经在临床前试验显示出减少HBV蛋白(包括HBsAg)的作用。这是一个小分子,但它可以像RNAi一样阻止病毒产生蛋白质。Arbutus公司尚未决定是否将AB-452用于代替或补充siRNA疗法。


    Arbutus也在测试多种方法来刺激免疫反应。12月,该公司宣布与Spring Bank制药公司合作,进行AB-423和SB 9200组合的临床前研究,SB 9200是靶向RIG-I(DDX58)和NOD2(CARD15)的小分子核酸混合物。SB 9200能增加RIG-I激活。活化的RIG-I与病毒逆转录酶结合,阻止它与病毒RNA接合以转录DNA。另外,RIG-I和 NOD2激活后触发先天免疫反应和,随后释放干扰素。


    Arbutus的内部研究管线还包括检查点抑制剂,以及直接靶向cccDNA的项目。Arbutus今年开始了ARB-1467与核苷类似物和干扰素组合疗法的2期临床试验,目标是12个月的治疗后患者的HBV DNA和表面抗原达到检测不出的水平。如果AB-423的2期结果是阳性,Arbutus还将开启ARB-1467加上AB-423的全新组合疗法。2期AB-423单药临床试验将于下个季度开始。


    明年,我们将可以看到这些试验的效果。Michael Sofia博士认为:“我们接下来四到五年里可能会看到能提高治愈率,减少治疗持续时间,对患者产生重大影响的乙肝新药。”


    强生:合作开发

    强生通过内部研发和外部合作建立HBV研发管线。目前有两种化合物在临床前试验,另一种在1期临床。


    2015年,强生收购Novira Therapeutics公司获得临床1期的衣壳组装调节剂(capsid assembly modulator,CAM)NVR 3-778。强生也有一个内部研发的CAM新药JNJ-56136379 (JNJ-379)处于1期临床。去年11月份的AASLD会议,强生公布了JNJ-379的安全性和耐受性数据,显示不良事件轻度至中度。同时体外实验也显示JNJ-379减少了HBV RNA水平。强生认为,HBV RNA是cccDNA的模板,这是使MOA功能治愈的重要组成部分。同时表示,JNJ-379是两种衣壳抑制剂中更有效的。

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    强生的乙肝在研新药衣壳组装调节剂JNJ-379的作用机制(图片来源:AASLD)

    强生与Arcturus Therapeutics公司在2015年共同开发临床前siRNA项目Lunar-HBV。在小鼠实验中,Lunar-HBV的单次注射导致了HBsAg减少1.7 log,HBV DNA减少1.2 log。该产品含有三个解锁的核小体单体剂(UNA)寡聚体,靶向所有HBV转录物并覆盖所有已知的HBV序列。强生计划明年初将其推进临床。


    在免疫刺激方面,强生正在开发TLR7激动剂(2016年从Sino公司获得许可)触发对抗病毒核酸的免疫激活反应。强生表示,这种化合物刺激了肝脏中的干扰素释放,可以缓解T细胞衰竭,但不会产生干扰素全身给药相关的副作用。这些副作用,包括流感样症状,使得干扰素难以作为长期的乙肝治疗方式。强生公司计划在AASLD公布临床前数据,并计划在今年开始1期临床。


    强生公司还有一个早期临床前疫苗项目,将HBV DNA质粒通过皮肤电穿孔给药。它将质粒送到皮肤细胞中,然后皮肤细胞开始释放HBV抗原并激活T细胞和其他免疫细胞来引导HBV反应。


    Replicor和Assembly :少即是多

    Replicor和Assembly Biosciences公司都认为,鸡尾酒疗法可以包括更少的成分。

    Replicor认为,由于核苷类似物已经减少了HBV DNA,治愈乙肝的关键在于HBsAg阻断和使用干扰素提供免疫增强。


    Replicator的REP 2139-Ca干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是治疗慢性肝炎的新型治疗剂核酸聚合物(NUCLEIC ACID-BASED POLYMERS,NAP),具有广谱抗病毒活性。它含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物,作用类似于寡核苷酸; 然而它不是序列依赖性的,使其不产生耐药性。

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    Replicor的乙肝在研新药核酸聚合物(NAP)的作用机制(图片来源:Replicor官网)

    4月份在EASL会议公布的2期临床数据显示,在接受治疗的30例患者中,REP 2139加Viread和干扰素治疗12周,29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上。14例患者完全检测不到HBsAg。Replicator预计在今年10月份的AASLD会议上报告后续数据,评估患者停药后是否能够维持这些降低。


    Assembly Biosciences公司认为靶向衣壳蛋白(capsid)与SOC相结合可能已经足够,因为衣壳蛋白在HBV生命周期中非常普遍。ABI-H0731是一个核心蛋白组装调节剂(CAM),正在进行慢性乙肝的1b/2期临床。该公司的假设是,该分子可能会破坏病毒足够长的时间,以使宿主产生自身免疫应答,类似于HCV中的成功机制。

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    Assembly的乙肝产品线主要包括衣壳组装调节剂CAM(图片来源:Assembly官网)

    Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到,20世纪20年代中期,研究HCV的公司都不愿放弃干扰素,因为该领域普遍认为免疫系统需要被刺激,不通过免疫方法永远无法治愈丙肝。但事实证明,当正确的小分子能够到达肝脏,并将病毒破裂得足够久,病毒就可以完全清除。 “现在我们在HBV中看到完全相同的争论。”Assembly公司希望在10月份的AASLD会议上披露ABI-H0731的大量最新数据。

    我们祝愿这些在研乙肝新药在临床试验中能取得积极成果,早日上市,帮助人类攻克乙肝这个顽疾!


    参考资料

    [1] HOW FAR INDUSTRY IS FROM ASSEMBLING A FUNCTIONAL CURE IN HBV

    [2] Arbutus, Johnson & Johnson, Replicor和Assembly Biosciences公司官网

    [3] Capsid assembly modulator JNJ-56136379 prevents de novo infection of primary human hepatocytes with hepatitis B virus