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【CAIVD蓝皮书】中国体外诊断产业冷链物流概况

编者按:

作者:

周旖婷.png

周旖亭

上海润达医疗科技股份有限公司 | 物流总监助理


中国体外诊断产业冷链物流概况

 

随着体外诊断产业的飞速发展,国家新的贯穿医疗器械全生命周期的监管政策的陆续颁布。国家食品药品监督管理总局2014年12月12日发布了《医疗器械经营质量管理规范》,对医疗器械经营企业明确提出了有冷藏、冷冻要求的体外诊断试剂贮存、运输要求。2016年9月22日又发布了《医疗器械冷链(运输、贮存)管理指南》进一步对医疗器械经营企业给出了指导性的管理文件。


体外诊断试剂是指可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用的试剂,包括在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中,用于对人体样本(各种体液、细胞、组织样本等)进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品(物)、质控品(物)。


由于体外诊断试剂大多含有酶、抗原或抗体等生物活性物质,这些物质在高温状态下极易失活;同时,部分体外诊断试剂因含有特定蛋白物质(比如液相蛋白),易在低温状态下失活而影响测定结果,因此,存储及运输过程中如何保证体外诊断试剂的准确性和有效性就显得非常重要。体外诊断试剂是一种特殊的医疗器械,但是其物流需求不完全等同于医疗器械,它的储存和运输都需要严格控制温度,冷藏通常要求2~8℃控制,冷冻通常要求-18℃以下控制,另有部分特殊温控范围的产品,需要专用的控温方式以保证产品质量。


我国幅员辽阔,南北方温度跨度比较大,产品从始发地到达目的地过程可能经过多种不同的温度环境。冬季北方区域会出现极低温现象,如运输不当,会对诊断试剂造成反复冻融,导致产品失效甚至更为严重的后果。如何应对温差对体外试剂冷链物流运输过程中造成的保温性能挑战,做到冷链环节全程可溯不断链,是行业需要不断探索的课题。


2014年国家颁布和实施了《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》《医疗器械质量管理规范》等法规;2016年发布了《医疗器械冷链(运输、贮存)管理指南》,对体外诊断试剂的生产、经营加强了监管,对冷链储运各环节监管提出了明确的要求。 

 

第一节 国内现行体外诊断产业冷链物流相关法律动态


《医疗器械冷链(运输、贮存)管理指南》(下称“指南”)的发布,意味着药监部门对医疗器械储运环节的质量问题的重视。主要从以下几点得以体现:


(1) 适用范围

《指南》第二条明确规定:“本指南适用于医疗器械生产经营企业和使用单位对医疗器械运输与贮存的质量管理。”将医疗器械冷链的监督管理覆盖整个产品生命周期,从生产到使用,确保冷链产品的质量。


(2) 人员要求

《指南》第三条明确指出,“从事冷链管理医疗器械的收货、验收、贮存、检查、出库、运输等工作的人员,应接受冷藏、冷冻相关法律法规、专业知识、工作制度和标准操作规程的培训,经考核合格后,方可上岗。”成品库房的到货验收人员、库房日常管理人员、成品发货人员等均属于本指南定义的关键人员,需要经过与生产、质量等体系人员同样的医疗器械所有相关的法律法规的培训,需要接受企业制定的到货验收文件、库房管理文件、出入库操作规程等的培训,经过实操考核或者试卷的考核合格后,持证上岗。


(3) 设施设备

《指南》第四条至第八条,对经营需要冷藏、冷冻的医疗器械的医疗器械生产企业和批发企业提出了明确的硬件配置要求,从而进一步细化了医疗器械冷链管理的标准。


第一,需要确定在医疗器械的生产、经营、使用单位,通常出现的冷藏、冷冻设备为冷藏库、冷冻库、冷藏箱/柜、冷冻箱/柜、冷藏车等,它们要保证所运输和贮存的产品温度,与产品标签、说明中标示的温度一致。

第二,这些冷藏、冷冻贮存设施设备在第五条中给出了明确要求,要求能自动调控温度,要保证能连续供电,如果是冷库需要配备备用的发电机组或双回路供电系统,如果是冷藏箱/柜同样需要保证连续供电,如果是保温箱必须隔温、密封、配备足够的蓄冷剂。

第三,冷冻库冷藏库、冷藏车需有温度自动监测系统和数据存储功能,企业可以了解全部监控温度数据,以便发现人工无法监测时的偏差数据,这些数据要求可以调出、打印,所以企业需要配备相关设备。还需要有声光报警功能,在温度超标时启动,并且可以及时短信通知至少2名相关人员,及时采取措施保证产品温度要求。

第四,以往多数企业如果库容量较小的话,仅设置一个温度检测点,《指南》现明确指出至少设置二个温度监测点,且需要定期校准。并且至少每年校准一次。


(4) 设备验证

《指南》中第九条特别对设备验证提出了明确要求:“冷库、冷藏车、冷藏箱、保温箱以及温测系统应进行使用前验证、定期验证及停用时间超过规定时限情况下的验证。未经验证的设施设备,不得应用于冷链管理医疗器械的运输和贮存过程”。


验证的类别:使用前验证、定期验证、停用时间超限验证。


验证的要求:形成从头到尾闭环的验证控制文件,即包含验证方案、验证实施中的标准、验证报告、结论评价、验证中偏差处理情况、以及提出的预防措施等全部内容。验证数据要求充分、有效、连续。


验证的设备:通常采用的温度计、温度传感器或温度记录仪需经过校准。


验证的结论:验证的目的一是要确定温度范围符合产品储存要求,二是要确定适宜的温度监测点,让日常的管理与验证确定的参数和条件一致。


(5) 收货、验收

《指南》第十条规定:“在进行冷链管理医疗器械收货时,应核实运输方式、到货及在途温度、启运时间和到货时间并做好记录;对销后退回的产品还应核实售出期间的温度记录。符合要求的,应及时移入冷库内待验区;不符合温度要求的应当拒收,并做相应记录”。


本条款对于需要冷藏、冷冻的医疗器械的运输方式及运输过程的温度记录提出了要求。也尤其指出了销后退回产品同样需要提供售出期间的温度记录。这表明了监管部门对于冷链运输产品的追溯性的管理要求,是产品质量控制的重要规范,所以非常重要。


(6) 出库与运输

《指南》第十三条,规定了在出库环节对操作人员、装箱规格做了明确的规定,必须专人按照验证确定的参数和条件进行出库复核、装箱打包,以确保温控的严格控制。值得强调的是,《指南》中明确提出“冷链管理医疗器械的包装、装箱、封箱工作应在符合产品说明书和标签标示温度范围内的环境下完成”,意味着冷链产品必须在其贮存温度的冷库内复核装箱,过去几年间,极少数企业能做到这一点。


《指南》第十五条规定冷链产品使用冷藏车运输的,也同样须要严格按照验证的参数和操作步骤进行开启、装车、开门,进行配送。


另外,《指南》要求在运输开始及运输结束时都需要检查并记录运输产品的温度、并且在到货时提供过程温度情况,以便企业甄别医疗器械在运输途中的质量情况,也是形成冷链追溯环节不可或缺的部分。


随着这些细化标准规定的出台,也表明了监管部门在对于医疗器械冷链物流的管理逐渐趋于标准化。

2017年4月26日,国食药监总局正式发布了《医疗器械标准管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第33号)(一下简称“办法”),并将于2017年7月1日正式实施。


《办法》加大了医疗器械国家标准、行业标准的公开力度,加强了国际标准的转化,鼓励依法成立的社会团体制定发布团体标准。


《办法》的出台将对指导我国医疗器械标准化管理工作、规范标准制修订、促进标准实施和提升,提高医疗器械的质量等起到积极的推动作用。

 

第二节 国内体外诊断试剂冷链物流产业技术发展现状


一、冷链物流定义

对冷链物流的界定,各国有着不同的表述。欧盟将冷链物流定义为“从原料供应,经过生产、加工、直到最终消费为止的一系列有温度控制的过程”。日本将冷链物流定义为“通过采用冷藏、冷冻等贮藏方法,使鲜活食品、原料保持新鲜状态并由生产者流通至消费者的系统”。美国食品药物管理局(FDA)定义冷链物流为“贯穿农田到餐桌的连续过程,维持适应的温度以阻止细菌生长”。2004年世界卫生组织(WHO)对冷链的定义为:冷链物流(Cold Chain)是由冰箱、冰柜、冷盒、制冷仓库等组成的可以保持疫苗从工厂通过物流直到消费者手中,都是在低温环境下运输和储存,从而保证药效的低温网络。2010年的《中华人民共和国国家标准物流术语》将冷链物流定义修改为“为保持新鲜食品级冷冻食品等的品质,使其在从生产到消费的过程中,始终处于低温状态的配有专门设备设施的物流网络”。


在我国,较为全面的定义是:冷链物流(Cold Chain)指冷藏冷冻类食品在生产、贮藏运输、销售、到消费前的各个环节中始终处于规定的低温环境下,以保证食品质量,减少食品损耗的一项系统工程。它是随着科学技术的进步、制冷技术的发展而建立起来的,是以冷冻工艺学为基础、以制冷技术为手段的低温物流过程。体外诊断试剂的冷链是指为保证其在贮存、运输和使用,从生产企业成品到使用前的整个存储流通全过程的相关环节,都能保持在规定的冷藏温度环境下以保证其质量的特殊供应链过程。


二、目前我国体外诊断试剂常见的流通过程


我国体外诊断试剂常见的流通过程见图   

IVD常见流通过程.png

目前我国体外诊断试剂常见的流通过程


三、目前我国体外诊断试剂冷链物流的运输方式

按照能源供给方式,目前我国体外诊断试剂冷链运输方式可以分为电力驱动型与无源蓄能型。这两种模式的冷链配送方式都存在一定优缺点。


(1)有源型冷链物流制冷方式主要是自带冷藏单元的冷藏箱及自带压缩机组的冷藏车。冷藏车制冷的优点是能保持较长时间的低温,这种低温物流制冷方式主要应用于大批量低温货物的长途配送。


冷藏车的制冷原理,是利用压缩机的工作提供冷源,这种供冷模式决定了采用冷藏车进行低温配送的过程中要消耗大量的能源(燃油),其每百公里油耗能够达到2~4升。另外,在大量消耗能源的同时,采用冷藏车制冷的模式对环境也造成了巨大的污染。在油价不断上涨的今天,这种配送模式无疑是既不经济也不环保的。


此外,冷藏车车厢容积多为1500升以上。这对于体外诊断试剂普遍需要少量多次配送的模式产生一定的制约性。


(2)无源型冷链物流技术是以潜热型控温包装为基础的运输方式。采用的主要方式为保温箱。控温机理、控温包装、蓄冷剂性能改善与表征是设计优化无源控温系统的关键。近年来,潜热型控温包装因其小巧灵活、稳定可靠的特点得到了广泛的应用。典型的潜热型控温包装由保温容器、蓄冷剂、产品及其他附件组成(图1-1)。通过保温容器减小产品与外界的热交换,并利用蓄冷剂吸收通过保温容器传导至包装内部的多余热量,使产品处于稳定的温度环境内,从而达到控温的目的。控温包装在使用过程中无需能源,通过合理的设计可以实现连续控温,能够灵活应用于对于温度敏感的体外诊断试剂“最后一公里”运输,成为体外诊断试剂全程冷链物流的有效解决方案。


典型温控包装.png

典型温控包装结构

 

我国目前体外诊断行业冷链物流控温技术还处于起步阶段,由于成本和技术的局限,无源冷链物流与国际先进水平有较大差距,大多数控温方式还是采用传统的“冰袋+泡沫箱”的形式。但采用冰袋的形式将无法避免会对温度要求0摄氏度以上的产品造成温度超低的影响,且储能密度低,只适用于短暂的运输。这也意味着,要从根本意义上做到体外诊断试剂运输中的精确控温,包装方式必然需要转变。


(3)无源型冷链物流控温包装目前在体外诊断试剂物流中常用的保温容器为发泡材料和复合型材料。

发泡材料主要可分为闭孔和开孔两类。闭孔发泡材料依靠填充气体实现减少热传导的目的。常见的发泡材料有发泡聚苯乙烯(EPS)、发泡聚丙烯(EPP)等。开孔发泡材料则是通过增加热传通道的复杂程度来降低传热系数。常见的开孔发泡材料有发泡聚乙烯(EPE)、聚氨酯(PU)等。


发泡保温材料中,EPS和PU应用最为普遍。EPS的隔热效果好、价格低廉、加工性强、重量轻,因此应用最广泛。但EPS在自然环境中难以分解,对环境污染大,质地较脆,容易破损,无法多次使用。PU的保温性能强于EPS,颜色多样,但其价格昂贵,自重大,不利于搬运。


EPP具有十分优异的抗震吸能性能,形变后回复率高,具有很好的耐热性、隔热性、耐低温性,重量轻,易于运输。缺点是相对于EPS材料,EPP的造价是EPS材料的3倍以上。


复合保温材料能够结合多种保温材料的优点,进一步提高材料保温性能。

真空绝热板(VIP)是将多层纤维板粘合在一起,对其进行真空处理,降低材料的导热系数,并在表面附铝箔用于反射热辐射。VIP的最大优点是其重量轻、导热系数极低,并且具有普通泡沫箱无法比拟的强度,可多次重复使用。是目前世界上最先进的高效保温材料。VIP真空绝热板由于其高昂的造价,在国内外主要用于可实现包装循环回收的运输。


(4)无源型冷链物流控温包装中所使用的潜热型储能材料是利用相变材料(Phase Change Material,简称PCM)在相变过程中吸收或释放的热量来进行潜热储能。PCM相变过程是一个等温或近似等温过程。这种近似等温状态,使PCM非常适用于温控系统。此外PCM的相变过程完全可逆,因此PCM能够循环重复使用。PCM密度高、体积小。根据对不同相变材料的组合使用,可以满足-50~-30 ℃、-20~-10 ℃、0~5 ℃、2~8 ℃、2~25℃、15~25℃等多种温度范围内的冷链运输。是目前最先进的精确控温材料。

 

第三节 国际体外诊断试剂冷链物流产业技术发展现状


一、国际体外诊断试剂冷链物流模式

美国、日本和欧洲是医疗冷链物流发展的典范,不但硬件投入、政策法规支持、管理方式、产业链整合等方面处于国际领先水平,而且不断探索适合自身发展的商业模式和流通渠道。

      

美国的医疗冷链物流以大型制药企业和药品批发企业为中转枢纽,药品由制造企业集中到批发企业的物流中心,各医院和零售商直接向批发企业提出配送要求,并由物流中心为各销售终端进行最终配送,资金的结算则由总公司和批发企业间统一完成。

      

日本低温医疗器械流通市场的区域性强,国内的医疗器械批发企业几乎没有一家可以在全国范围内运营,医疗器械制造商和零售商所面对的是一种多渠道的商业流通模式。批发企业在供应链中需要承担部分非流通领域的职能。 

      

欧洲国家医疗冷链物流发展的根本动力是通过企业整合,冷链医疗器械流通作为医疗器械冷链物流的重要组成部分。通过VMI模式的广泛采用,实现信息的全方位整合。 

      

从国外药品冷链物流的发展来看,运输、仓储、配送、搬运等环节的高效运作及冷藏链之间的有效衔接都需要完善的设施设备的支撑。 

 

二、中美体外诊断冷链物流对比

(1)运输体系

美国冷链物流主要依托完整而便捷的交通运输网络体系。依靠纵横交错的高速公路网,美国国内冷链运输主要由集装箱卡车来完成,1OOOkm以内24小时可以送达。除了公路,美国还建造了横贯大陆的铁路网络,用以在48个州之间运载货物。美国冷链物流当前大力发展火车温控集装箱,也是基于考虑铁路网络的优势。

  

国内的冷链运输通过航空、铁路、公路完成。由于体外诊断试剂大多数产品为液体、粉末,品种繁多,造成航空运的诸多限制。干冰、冰袋、蓄冷剂也对航空运输造成阻碍。所以目前国内主要的运输方式为公路和铁路。这两种运输方式在国内也同样存在缺陷。中国的公路和高速公路条件层次不齐、跨区域天气因素不定导致公路时常遭遇延迟,这对冷链的时效性造成很大的不确定因素。铁路运输方面,近几年中铁物流也在尝试进入医疗器械冷链物流领域。但配送形式还是单纯通过“保温箱+蓄冷剂”的形式进行。这方面可以参照美国的火车温控集装箱进行长距离运输,通过公路进行地区性配送相结合的方式。

 

(2)行业分工

美国的冷链分工非常清楚,运输方只负责确定运输卡车与司机,仓储方只负责对确定时间在卸货码头出现的卡车进行卸货,卡车出租公司只负责提供卡车,维修公司只负责根据求救电话进行抢修。客户作为中间人完成整个冷链业务上的建设。由于分工不同,各个分工的专业性较强、职责较明确,这样整个冷链运行起来有据可依、有证可查,大大提高了冷链物流的可操作性。


国内的大部分企业以复合型解决方案为主提供冷链物流服务,部分冷链企业可以为客户提供从冷链仓储、保温材料、物流配送、温湿度监控等全程冷链的解决方案。这从客户角度而言,在供应商管理和操作方面都提升了可控性和高效性。从监管角度而言,这样的整合模式,更有利于产品的冷链溯源,也避免了过程中温度记录断链的风险。然而,缺少行业分工也导致了每个环节的专业性有待提高。

 

(3)硬件技术

美国的冷链物流公司都装有先进的安全控制及自动化喷淋系统,装有可视屏(电脑终端)的叉车,配备有涉温区域广的冷藏集装箱,与仓库进货口实现无缝对接。通过采用高端牵引车及冷藏箱、GPRS系统、进口车载温控仪、POS机等一批高端的冷藏运输设备,为客户提供全程可控的冷链服务。


随着近两年国内监管要求的不断出台,医疗器械企业对冷链物流的硬件配置的诉求越来越多,也催生了国内冷链物流硬件生产企业的发展。国际高端的设备技术,也陆续在国内得到了推广使用。然而,国内企业多数是重功能,轻技术。在设备的精度及科学性验证方面,与国际先进水平还有很大的差距。很多企业采购的进口设备能够使用多年依旧在用,而采购的国内设备只有一年甚至更低的使用寿命。国内硬件技术的发展还需要企业投入更多的耐心,政府给予更多的支持,发展之路任重道远。


第四节 我国体外诊断试剂冷链物流发展展望


一、健全体外诊断试剂冷链物流运输网络,拓展多渠道运输方式相结合

目前公路的效率已经到了巅峰状态,现在公路长距离运输可以做到24小时不休息,速度也达到了极致,所以提升空间很小,而且长距离运输还是存在太多不确定性。 航空因其速度优势,在临床领域运用较为广泛。但航空也存在价格高、限制多的问题,导致体外诊断试剂冷链物流行业采用的相对较少。


随着体外诊断试剂企业对冷链的逐步重视,通过铁路、航空进行长距离冷链运输,公路进行落地配送相结合的模式今后会被越来越多的企业所采用。与公路相比,铁路冷链物流运输已经具备几大优势:铁路现代化信息管理系统可以保证全程冷链,专业化团队可以打造专业冷链服务,充足的物资供应可以保证运输质量。未来铁路应该承担中长距离冷链运输,尤其是1000公里以上的距离,这是铁路本身具有的优势。技术方面,参考美国铁路使用的温控集装箱,能够大大提高装载率,同时通过主动式控温,减少远距离运输过程中的不确定因素。   


二、建立基于云技术平台的信息化、网络化全程监控体系

基于互联网技术及电子技术的迅猛发展,特别是云端移动存储技术的革新,现代化体外诊断冷链物流企业可以通过云平台进行冷库、冷藏车(箱)、保温箱的全程温湿度监控及数据记录。通过电脑、手机APP等移动设备及时接收产品温控过程情况并随时查看历史数据,对异常警报第一时间进行处理。


通过企业资源计划(ERP)、仓储管理系统(WMS)、运输管理系统(TMS)、全球定位系统(GPS)等信息化软件管理系统可以帮助企业对冷链产品的进销存数据及运输情况数据进行电子化管理,除了有利于内部管理,也有利于监管部门对企业的经营质量情况进行线上查询和监管。


三、积极发展和推动体外诊断试剂的第三方物流,促进行业标准化管理

 

第三方物流.png

通过医疗器械第三方物流公司冷链配送流程图

 

我国中小型体外诊断生产经营企业的冷链物流技术水平还是比较低,这些企业因为规模小,场地有限,所以对于产品存储和运输面临很大难题,通过专业的医疗器械第三方物流,这些企业就可以靠租赁专业仓库、委托管理、委托配送来解决产品质量管理问题,同时可以大大节约成本。


另一方面,推动体外诊断试剂冷链物流的发展,离不开监管部门与行业协会的标准化规范制定。除了现行的法规以外,行业迫切需要更科学、更详细的政策出台。而相较于关注点大多放在销售端的经营企业而言,专业的医疗器械第三方物流公司更能助力于政策落地、标准落地。


四、加强体外诊断冷链物流从业人员素质教育

在《医疗器械经营质量规范管理》中,不仅对冷链物流提出了硬件方面的要求,更多的是对仓储、装箱/车、运输、验收等操作过程作出了明确规定,我们必须对该类岗位人员进行操作技能、仓库养护知识及冷链设施设备使用方面的培训;同时,我们还要强调工作责任心的问题,避免出现有制度不执行或者执行不到位的现象,这也是国内企业体外诊断冷链物流管理中常见的漏洞。


总之,体外诊断试剂冷链物流管理的完善需要政府、行业组织、生产经营企业及第三方企业一起共同努力。借鉴国际先进技术及管理方式,提高体外诊断试剂冷链物流现代化水平,加强行业监管体系,完善体外诊断试剂冷链物流相关标准,防止贮存与运输环节中由于“断链”产生的质量安全隐患。为消费者提供一个可靠、安全、放心的体外诊断试剂冷链全程控制体系。

  

参 考 文 献

【1】 潘嘹. 潜热型控温包装系统传热模型与试验研究 ,2016:1-3

【2】 李彬,刘春莉. 体外诊断试剂物流现状及对策【J】.中国外资,2013,2(283):170-171

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    周旖亭

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    中国体外诊断产业冷链物流概况

     

    随着体外诊断产业的飞速发展,国家新的贯穿医疗器械全生命周期的监管政策的陆续颁布。国家食品药品监督管理总局2014年12月12日发布了《医疗器械经营质量管理规范》,对医疗器械经营企业明确提出了有冷藏、冷冻要求的体外诊断试剂贮存、运输要求。2016年9月22日又发布了《医疗器械冷链(运输、贮存)管理指南》进一步对医疗器械经营企业给出了指导性的管理文件。


    体外诊断试剂是指可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用的试剂,包括在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中,用于对人体样本(各种体液、细胞、组织样本等)进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品(物)、质控品(物)。


    由于体外诊断试剂大多含有酶、抗原或抗体等生物活性物质,这些物质在高温状态下极易失活;同时,部分体外诊断试剂因含有特定蛋白物质(比如液相蛋白),易在低温状态下失活而影响测定结果,因此,存储及运输过程中如何保证体外诊断试剂的准确性和有效性就显得非常重要。体外诊断试剂是一种特殊的医疗器械,但是其物流需求不完全等同于医疗器械,它的储存和运输都需要严格控制温度,冷藏通常要求2~8℃控制,冷冻通常要求-18℃以下控制,另有部分特殊温控范围的产品,需要专用的控温方式以保证产品质量。


    我国幅员辽阔,南北方温度跨度比较大,产品从始发地到达目的地过程可能经过多种不同的温度环境。冬季北方区域会出现极低温现象,如运输不当,会对诊断试剂造成反复冻融,导致产品失效甚至更为严重的后果。如何应对温差对体外试剂冷链物流运输过程中造成的保温性能挑战,做到冷链环节全程可溯不断链,是行业需要不断探索的课题。


    2014年国家颁布和实施了《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》《医疗器械质量管理规范》等法规;2016年发布了《医疗器械冷链(运输、贮存)管理指南》,对体外诊断试剂的生产、经营加强了监管,对冷链储运各环节监管提出了明确的要求。 

     

    第一节 国内现行体外诊断产业冷链物流相关法律动态


    《医疗器械冷链(运输、贮存)管理指南》(下称“指南”)的发布,意味着药监部门对医疗器械储运环节的质量问题的重视。主要从以下几点得以体现:


    (1) 适用范围

    《指南》第二条明确规定:“本指南适用于医疗器械生产经营企业和使用单位对医疗器械运输与贮存的质量管理。”将医疗器械冷链的监督管理覆盖整个产品生命周期,从生产到使用,确保冷链产品的质量。


    (2) 人员要求

    《指南》第三条明确指出,“从事冷链管理医疗器械的收货、验收、贮存、检查、出库、运输等工作的人员,应接受冷藏、冷冻相关法律法规、专业知识、工作制度和标准操作规程的培训,经考核合格后,方可上岗。”成品库房的到货验收人员、库房日常管理人员、成品发货人员等均属于本指南定义的关键人员,需要经过与生产、质量等体系人员同样的医疗器械所有相关的法律法规的培训,需要接受企业制定的到货验收文件、库房管理文件、出入库操作规程等的培训,经过实操考核或者试卷的考核合格后,持证上岗。


    (3) 设施设备

    《指南》第四条至第八条,对经营需要冷藏、冷冻的医疗器械的医疗器械生产企业和批发企业提出了明确的硬件配置要求,从而进一步细化了医疗器械冷链管理的标准。


    第一,需要确定在医疗器械的生产、经营、使用单位,通常出现的冷藏、冷冻设备为冷藏库、冷冻库、冷藏箱/柜、冷冻箱/柜、冷藏车等,它们要保证所运输和贮存的产品温度,与产品标签、说明中标示的温度一致。

    第二,这些冷藏、冷冻贮存设施设备在第五条中给出了明确要求,要求能自动调控温度,要保证能连续供电,如果是冷库需要配备备用的发电机组或双回路供电系统,如果是冷藏箱/柜同样需要保证连续供电,如果是保温箱必须隔温、密封、配备足够的蓄冷剂。

    第三,冷冻库冷藏库、冷藏车需有温度自动监测系统和数据存储功能,企业可以了解全部监控温度数据,以便发现人工无法监测时的偏差数据,这些数据要求可以调出、打印,所以企业需要配备相关设备。还需要有声光报警功能,在温度超标时启动,并且可以及时短信通知至少2名相关人员,及时采取措施保证产品温度要求。

    第四,以往多数企业如果库容量较小的话,仅设置一个温度检测点,《指南》现明确指出至少设置二个温度监测点,且需要定期校准。并且至少每年校准一次。


    (4) 设备验证

    《指南》中第九条特别对设备验证提出了明确要求:“冷库、冷藏车、冷藏箱、保温箱以及温测系统应进行使用前验证、定期验证及停用时间超过规定时限情况下的验证。未经验证的设施设备,不得应用于冷链管理医疗器械的运输和贮存过程”。


    验证的类别:使用前验证、定期验证、停用时间超限验证。


    验证的要求:形成从头到尾闭环的验证控制文件,即包含验证方案、验证实施中的标准、验证报告、结论评价、验证中偏差处理情况、以及提出的预防措施等全部内容。验证数据要求充分、有效、连续。


    验证的设备:通常采用的温度计、温度传感器或温度记录仪需经过校准。


    验证的结论:验证的目的一是要确定温度范围符合产品储存要求,二是要确定适宜的温度监测点,让日常的管理与验证确定的参数和条件一致。


    (5) 收货、验收

    《指南》第十条规定:“在进行冷链管理医疗器械收货时,应核实运输方式、到货及在途温度、启运时间和到货时间并做好记录;对销后退回的产品还应核实售出期间的温度记录。符合要求的,应及时移入冷库内待验区;不符合温度要求的应当拒收,并做相应记录”。


    本条款对于需要冷藏、冷冻的医疗器械的运输方式及运输过程的温度记录提出了要求。也尤其指出了销后退回产品同样需要提供售出期间的温度记录。这表明了监管部门对于冷链运输产品的追溯性的管理要求,是产品质量控制的重要规范,所以非常重要。


    (6) 出库与运输

    《指南》第十三条,规定了在出库环节对操作人员、装箱规格做了明确的规定,必须专人按照验证确定的参数和条件进行出库复核、装箱打包,以确保温控的严格控制。值得强调的是,《指南》中明确提出“冷链管理医疗器械的包装、装箱、封箱工作应在符合产品说明书和标签标示温度范围内的环境下完成”,意味着冷链产品必须在其贮存温度的冷库内复核装箱,过去几年间,极少数企业能做到这一点。


    《指南》第十五条规定冷链产品使用冷藏车运输的,也同样须要严格按照验证的参数和操作步骤进行开启、装车、开门,进行配送。


    另外,《指南》要求在运输开始及运输结束时都需要检查并记录运输产品的温度、并且在到货时提供过程温度情况,以便企业甄别医疗器械在运输途中的质量情况,也是形成冷链追溯环节不可或缺的部分。


    随着这些细化标准规定的出台,也表明了监管部门在对于医疗器械冷链物流的管理逐渐趋于标准化。

    2017年4月26日,国食药监总局正式发布了《医疗器械标准管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第33号)(一下简称“办法”),并将于2017年7月1日正式实施。


    《办法》加大了医疗器械国家标准、行业标准的公开力度,加强了国际标准的转化,鼓励依法成立的社会团体制定发布团体标准。


    《办法》的出台将对指导我国医疗器械标准化管理工作、规范标准制修订、促进标准实施和提升,提高医疗器械的质量等起到积极的推动作用。

     

    第二节 国内体外诊断试剂冷链物流产业技术发展现状


    一、冷链物流定义

    对冷链物流的界定,各国有着不同的表述。欧盟将冷链物流定义为“从原料供应,经过生产、加工、直到最终消费为止的一系列有温度控制的过程”。日本将冷链物流定义为“通过采用冷藏、冷冻等贮藏方法,使鲜活食品、原料保持新鲜状态并由生产者流通至消费者的系统”。美国食品药物管理局(FDA)定义冷链物流为“贯穿农田到餐桌的连续过程,维持适应的温度以阻止细菌生长”。2004年世界卫生组织(WHO)对冷链的定义为:冷链物流(Cold Chain)是由冰箱、冰柜、冷盒、制冷仓库等组成的可以保持疫苗从工厂通过物流直到消费者手中,都是在低温环境下运输和储存,从而保证药效的低温网络。2010年的《中华人民共和国国家标准物流术语》将冷链物流定义修改为“为保持新鲜食品级冷冻食品等的品质,使其在从生产到消费的过程中,始终处于低温状态的配有专门设备设施的物流网络”。


    在我国,较为全面的定义是:冷链物流(Cold Chain)指冷藏冷冻类食品在生产、贮藏运输、销售、到消费前的各个环节中始终处于规定的低温环境下,以保证食品质量,减少食品损耗的一项系统工程。它是随着科学技术的进步、制冷技术的发展而建立起来的,是以冷冻工艺学为基础、以制冷技术为手段的低温物流过程。体外诊断试剂的冷链是指为保证其在贮存、运输和使用,从生产企业成品到使用前的整个存储流通全过程的相关环节,都能保持在规定的冷藏温度环境下以保证其质量的特殊供应链过程。


    二、目前我国体外诊断试剂常见的流通过程


    我国体外诊断试剂常见的流通过程见图   

    IVD常见流通过程.png

    目前我国体外诊断试剂常见的流通过程


    三、目前我国体外诊断试剂冷链物流的运输方式

    按照能源供给方式,目前我国体外诊断试剂冷链运输方式可以分为电力驱动型与无源蓄能型。这两种模式的冷链配送方式都存在一定优缺点。


    (1)有源型冷链物流制冷方式主要是自带冷藏单元的冷藏箱及自带压缩机组的冷藏车。冷藏车制冷的优点是能保持较长时间的低温,这种低温物流制冷方式主要应用于大批量低温货物的长途配送。


    冷藏车的制冷原理,是利用压缩机的工作提供冷源,这种供冷模式决定了采用冷藏车进行低温配送的过程中要消耗大量的能源(燃油),其每百公里油耗能够达到2~4升。另外,在大量消耗能源的同时,采用冷藏车制冷的模式对环境也造成了巨大的污染。在油价不断上涨的今天,这种配送模式无疑是既不经济也不环保的。


    此外,冷藏车车厢容积多为1500升以上。这对于体外诊断试剂普遍需要少量多次配送的模式产生一定的制约性。


    (2)无源型冷链物流技术是以潜热型控温包装为基础的运输方式。采用的主要方式为保温箱。控温机理、控温包装、蓄冷剂性能改善与表征是设计优化无源控温系统的关键。近年来,潜热型控温包装因其小巧灵活、稳定可靠的特点得到了广泛的应用。典型的潜热型控温包装由保温容器、蓄冷剂、产品及其他附件组成(图1-1)。通过保温容器减小产品与外界的热交换,并利用蓄冷剂吸收通过保温容器传导至包装内部的多余热量,使产品处于稳定的温度环境内,从而达到控温的目的。控温包装在使用过程中无需能源,通过合理的设计可以实现连续控温,能够灵活应用于对于温度敏感的体外诊断试剂“最后一公里”运输,成为体外诊断试剂全程冷链物流的有效解决方案。


    典型温控包装.png

    典型温控包装结构

     

    我国目前体外诊断行业冷链物流控温技术还处于起步阶段,由于成本和技术的局限,无源冷链物流与国际先进水平有较大差距,大多数控温方式还是采用传统的“冰袋+泡沫箱”的形式。但采用冰袋的形式将无法避免会对温度要求0摄氏度以上的产品造成温度超低的影响,且储能密度低,只适用于短暂的运输。这也意味着,要从根本意义上做到体外诊断试剂运输中的精确控温,包装方式必然需要转变。


    (3)无源型冷链物流控温包装目前在体外诊断试剂物流中常用的保温容器为发泡材料和复合型材料。

    发泡材料主要可分为闭孔和开孔两类。闭孔发泡材料依靠填充气体实现减少热传导的目的。常见的发泡材料有发泡聚苯乙烯(EPS)、发泡聚丙烯(EPP)等。开孔发泡材料则是通过增加热传通道的复杂程度来降低传热系数。常见的开孔发泡材料有发泡聚乙烯(EPE)、聚氨酯(PU)等。


    发泡保温材料中,EPS和PU应用最为普遍。EPS的隔热效果好、价格低廉、加工性强、重量轻,因此应用最广泛。但EPS在自然环境中难以分解,对环境污染大,质地较脆,容易破损,无法多次使用。PU的保温性能强于EPS,颜色多样,但其价格昂贵,自重大,不利于搬运。


    EPP具有十分优异的抗震吸能性能,形变后回复率高,具有很好的耐热性、隔热性、耐低温性,重量轻,易于运输。缺点是相对于EPS材料,EPP的造价是EPS材料的3倍以上。


    复合保温材料能够结合多种保温材料的优点,进一步提高材料保温性能。

    真空绝热板(VIP)是将多层纤维板粘合在一起,对其进行真空处理,降低材料的导热系数,并在表面附铝箔用于反射热辐射。VIP的最大优点是其重量轻、导热系数极低,并且具有普通泡沫箱无法比拟的强度,可多次重复使用。是目前世界上最先进的高效保温材料。VIP真空绝热板由于其高昂的造价,在国内外主要用于可实现包装循环回收的运输。


    (4)无源型冷链物流控温包装中所使用的潜热型储能材料是利用相变材料(Phase Change Material,简称PCM)在相变过程中吸收或释放的热量来进行潜热储能。PCM相变过程是一个等温或近似等温过程。这种近似等温状态,使PCM非常适用于温控系统。此外PCM的相变过程完全可逆,因此PCM能够循环重复使用。PCM密度高、体积小。根据对不同相变材料的组合使用,可以满足-50~-30 ℃、-20~-10 ℃、0~5 ℃、2~8 ℃、2~25℃、15~25℃等多种温度范围内的冷链运输。是目前最先进的精确控温材料。

     

    第三节 国际体外诊断试剂冷链物流产业技术发展现状


    一、国际体外诊断试剂冷链物流模式

    美国、日本和欧洲是医疗冷链物流发展的典范,不但硬件投入、政策法规支持、管理方式、产业链整合等方面处于国际领先水平,而且不断探索适合自身发展的商业模式和流通渠道。

          

    美国的医疗冷链物流以大型制药企业和药品批发企业为中转枢纽,药品由制造企业集中到批发企业的物流中心,各医院和零售商直接向批发企业提出配送要求,并由物流中心为各销售终端进行最终配送,资金的结算则由总公司和批发企业间统一完成。

          

    日本低温医疗器械流通市场的区域性强,国内的医疗器械批发企业几乎没有一家可以在全国范围内运营,医疗器械制造商和零售商所面对的是一种多渠道的商业流通模式。批发企业在供应链中需要承担部分非流通领域的职能。 

          

    欧洲国家医疗冷链物流发展的根本动力是通过企业整合,冷链医疗器械流通作为医疗器械冷链物流的重要组成部分。通过VMI模式的广泛采用,实现信息的全方位整合。 

          

    从国外药品冷链物流的发展来看,运输、仓储、配送、搬运等环节的高效运作及冷藏链之间的有效衔接都需要完善的设施设备的支撑。 

     

    二、中美体外诊断冷链物流对比

    (1)运输体系

    美国冷链物流主要依托完整而便捷的交通运输网络体系。依靠纵横交错的高速公路网,美国国内冷链运输主要由集装箱卡车来完成,1OOOkm以内24小时可以送达。除了公路,美国还建造了横贯大陆的铁路网络,用以在48个州之间运载货物。美国冷链物流当前大力发展火车温控集装箱,也是基于考虑铁路网络的优势。

      

    国内的冷链运输通过航空、铁路、公路完成。由于体外诊断试剂大多数产品为液体、粉末,品种繁多,造成航空运的诸多限制。干冰、冰袋、蓄冷剂也对航空运输造成阻碍。所以目前国内主要的运输方式为公路和铁路。这两种运输方式在国内也同样存在缺陷。中国的公路和高速公路条件层次不齐、跨区域天气因素不定导致公路时常遭遇延迟,这对冷链的时效性造成很大的不确定因素。铁路运输方面,近几年中铁物流也在尝试进入医疗器械冷链物流领域。但配送形式还是单纯通过“保温箱+蓄冷剂”的形式进行。这方面可以参照美国的火车温控集装箱进行长距离运输,通过公路进行地区性配送相结合的方式。

     

    (2)行业分工

    美国的冷链分工非常清楚,运输方只负责确定运输卡车与司机,仓储方只负责对确定时间在卸货码头出现的卡车进行卸货,卡车出租公司只负责提供卡车,维修公司只负责根据求救电话进行抢修。客户作为中间人完成整个冷链业务上的建设。由于分工不同,各个分工的专业性较强、职责较明确,这样整个冷链运行起来有据可依、有证可查,大大提高了冷链物流的可操作性。


    国内的大部分企业以复合型解决方案为主提供冷链物流服务,部分冷链企业可以为客户提供从冷链仓储、保温材料、物流配送、温湿度监控等全程冷链的解决方案。这从客户角度而言,在供应商管理和操作方面都提升了可控性和高效性。从监管角度而言,这样的整合模式,更有利于产品的冷链溯源,也避免了过程中温度记录断链的风险。然而,缺少行业分工也导致了每个环节的专业性有待提高。

     

    (3)硬件技术

    美国的冷链物流公司都装有先进的安全控制及自动化喷淋系统,装有可视屏(电脑终端)的叉车,配备有涉温区域广的冷藏集装箱,与仓库进货口实现无缝对接。通过采用高端牵引车及冷藏箱、GPRS系统、进口车载温控仪、POS机等一批高端的冷藏运输设备,为客户提供全程可控的冷链服务。


    随着近两年国内监管要求的不断出台,医疗器械企业对冷链物流的硬件配置的诉求越来越多,也催生了国内冷链物流硬件生产企业的发展。国际高端的设备技术,也陆续在国内得到了推广使用。然而,国内企业多数是重功能,轻技术。在设备的精度及科学性验证方面,与国际先进水平还有很大的差距。很多企业采购的进口设备能够使用多年依旧在用,而采购的国内设备只有一年甚至更低的使用寿命。国内硬件技术的发展还需要企业投入更多的耐心,政府给予更多的支持,发展之路任重道远。


    第四节 我国体外诊断试剂冷链物流发展展望


    一、健全体外诊断试剂冷链物流运输网络,拓展多渠道运输方式相结合

    目前公路的效率已经到了巅峰状态,现在公路长距离运输可以做到24小时不休息,速度也达到了极致,所以提升空间很小,而且长距离运输还是存在太多不确定性。 航空因其速度优势,在临床领域运用较为广泛。但航空也存在价格高、限制多的问题,导致体外诊断试剂冷链物流行业采用的相对较少。


    随着体外诊断试剂企业对冷链的逐步重视,通过铁路、航空进行长距离冷链运输,公路进行落地配送相结合的模式今后会被越来越多的企业所采用。与公路相比,铁路冷链物流运输已经具备几大优势:铁路现代化信息管理系统可以保证全程冷链,专业化团队可以打造专业冷链服务,充足的物资供应可以保证运输质量。未来铁路应该承担中长距离冷链运输,尤其是1000公里以上的距离,这是铁路本身具有的优势。技术方面,参考美国铁路使用的温控集装箱,能够大大提高装载率,同时通过主动式控温,减少远距离运输过程中的不确定因素。   


    二、建立基于云技术平台的信息化、网络化全程监控体系

    基于互联网技术及电子技术的迅猛发展,特别是云端移动存储技术的革新,现代化体外诊断冷链物流企业可以通过云平台进行冷库、冷藏车(箱)、保温箱的全程温湿度监控及数据记录。通过电脑、手机APP等移动设备及时接收产品温控过程情况并随时查看历史数据,对异常警报第一时间进行处理。


    通过企业资源计划(ERP)、仓储管理系统(WMS)、运输管理系统(TMS)、全球定位系统(GPS)等信息化软件管理系统可以帮助企业对冷链产品的进销存数据及运输情况数据进行电子化管理,除了有利于内部管理,也有利于监管部门对企业的经营质量情况进行线上查询和监管。


    三、积极发展和推动体外诊断试剂的第三方物流,促进行业标准化管理

     

    第三方物流.png

    通过医疗器械第三方物流公司冷链配送流程图

     

    我国中小型体外诊断生产经营企业的冷链物流技术水平还是比较低,这些企业因为规模小,场地有限,所以对于产品存储和运输面临很大难题,通过专业的医疗器械第三方物流,这些企业就可以靠租赁专业仓库、委托管理、委托配送来解决产品质量管理问题,同时可以大大节约成本。


    另一方面,推动体外诊断试剂冷链物流的发展,离不开监管部门与行业协会的标准化规范制定。除了现行的法规以外,行业迫切需要更科学、更详细的政策出台。而相较于关注点大多放在销售端的经营企业而言,专业的医疗器械第三方物流公司更能助力于政策落地、标准落地。


    四、加强体外诊断冷链物流从业人员素质教育

    在《医疗器械经营质量规范管理》中,不仅对冷链物流提出了硬件方面的要求,更多的是对仓储、装箱/车、运输、验收等操作过程作出了明确规定,我们必须对该类岗位人员进行操作技能、仓库养护知识及冷链设施设备使用方面的培训;同时,我们还要强调工作责任心的问题,避免出现有制度不执行或者执行不到位的现象,这也是国内企业体外诊断冷链物流管理中常见的漏洞。


    总之,体外诊断试剂冷链物流管理的完善需要政府、行业组织、生产经营企业及第三方企业一起共同努力。借鉴国际先进技术及管理方式,提高体外诊断试剂冷链物流现代化水平,加强行业监管体系,完善体外诊断试剂冷链物流相关标准,防止贮存与运输环节中由于“断链”产生的质量安全隐患。为消费者提供一个可靠、安全、放心的体外诊断试剂冷链全程控制体系。

      

    参 考 文 献

    【1】 潘嘹. 潜热型控温包装系统传热模型与试验研究 ,2016:1-3

    【2】 李彬,刘春莉. 体外诊断试剂物流现状及对策【J】.中国外资,2013,2(283):170-171